Wirkung von Methoxamin an isolierten, arbeitenden Ratten- und Meerschweinchenherzen bei verschiedenen Kalziumkonzentrationen

Abstract

Es ist bekannt, das Methoxamin, ein Alpha1-Agonist, in Rattenherzen eine positiv inotrope Wirkung entfaltet. In der vorliegenden Studie sollte untersucht werden, ob 1) der inotrope Effekt abhängig ist von der extrazellulären Kalziumkonzentration, 2) neben der inotropen auch eine lusitrope Wirkung auftritt, 3) es Hinweise gibt für eine Erhöhung der Kalziumsensitivität,4) der kardiale Methoxamineffekt beeinflußbar ist durch Hypothermie. Die Experimente wurden an isoliert arbeitenden Ratten- und Meerschweinchenherzen durchgeführt. Der intraventrikluäre Druck wurde mit einem Katheter-Tip-Manometer gemessen, welcher mittels einer Stahlnadel vorsichtig in den linken Ventrikel eingeführt wurde. In isolierten, arbeitenden Rattenherzen führten steigende Konzentrationen von Methoxamin bis zu 4*10-5 M zu einem Anstieg von LVdP/dtmax um 47% (1,25mM Ca2+), 18% (2,5 mM Ca2+), 11% (8,75 mM Ca2+) und einem Abfall um 6% (10 mM Ca2+). Höhere Methoxaminkonzentrationen führten generell zu einem Abfall von LVdP/dtmax. Ein negativ inotroper Effekt (-13%) zeigte sich auch nach Prazosin (einem Alpha1-Antagonist) und in Meerschweinchenherzen (-50%). Der myokardiale Sauerstoffverbrauch verlief praktisch parallel zum inotropen Effekt. Methoxamin wirkt bei 37°C nur tendenziell positiv lusitrop ohne statistische Signifikanz. Nach Prazosin und in Meerschweinchenherzen zeigt Methoxamin keine Wirkung. Bei 31°C war die positiv inotrope Wirkung voll erhalten, außerdem trat eine signifikante positiv lusitrope Wirkung auf. Der Koronarfluß sank in allen Versuchsgruppen um maximal nur 10-20%, während der koronarvenöse Sauerstoffpartialdruck um 25-54% abfiel. Die Herzfrequenz fiel generell um 10-20%, stieg aber in der Versuchsgruppe mit 10mM Ca2+ an sowie in einzelnen Herzen mit niedriger Ausgangsfrequenz. Zusammenfassung: Die positiv inotrope Wirkung des Methoxamin ist abhängig von der extrazellulären Kalziumkonzentration und schlägt bei höheren Methoxaminkonzentrationen in eine negativ inotrope Wirkung um. Der negativ inotrope Effekt scheint unspezifisch sein. Ein schwacher lusitroper Effekt tritt bei einzelnen Herzen bei 1,25 und 2,5 mM Ca2+ auf, aber nicht in den gemittelten Werten. Ein ausgeprägt positiv lusitroper Effekt ist bei 31°C zu beobachten. Es gibt keine Hinweise für eine erhöhte Kalziumsensitivität. Der koronarkonstringierende Effekt ist relativ schwach in Rattenherzen und ähnlich nach Prazosin und in Meerschweinchenherzen. Die Herzfrequenz fällt zumeist ab, steigt jedoch bei niedriger Ausgangsfrequenz (z.B. bei 10 mM Ca2+) an, außer bei einer durch Hypothermie verursachten niedrigen Herzfrequenz.

It is well known that methoxamine, an alpha1-agonist, exhibits a positive inotropic effect in rat hearts. The present study was designed to evaluate whether 1) the inotropic effect is dependent on extracellular Ca2+-concentration, 2) the inotropic effect is combined with a positive lusitropic effect, 3) there is an indication for a Ca2+-sensitizing effect, 4) the cardiac effect of methoxamine is influenced by hypothermia. The experiments were performed in isolated working rat and guinea-pig hearts. Intraventricular pressure was measured by a catheter-tip-manometer which which was introduced into the left ventricle with a steel needle. In isolated working rat hearts rising concentrations of methoxamine up to 4*10-5 M resulted in an increase of LVdP/dtmax by 47% (1,25 mM Ca2+), 18% (2,5 mM Ca2+), 11% (8,75 mM Ca2+) and a decrease of 6% (10 mM Ca2+). Higher concentrations of methoxamine regularly resulted in a fall of LVdP/dtmax. A negative inotropic effect (-13%) was also observed after prazosin (alpha1-antagonist) and in guinea pig hearts (- 50%). The myocardial oxygen consumption more or less paralelled the inotropic effect. Methoxamine exhibits a weak positive lusitropic effect in individual hearts at 37°C without statistical significance. No effect was seen after prazosin and in guinea pig hearts. At 31 °C the positive inotropic effect was fully preserved, in addition there was a significant lusitropic effect. Coronary flow decreased at all states by only 10 to 20%, while the coronary venous PO2 fell by 25 to 54%. Heart rate decreased generally by 10 to 20%, but increased at 10 mM Ca2+ and in individual hearts with low basic rate. Conclusion: The positive inotropic effect of methoxamine is dependent on extracellular Ca2+ concentration and is reversed at higher concentrations of methoxamine. The negative inotropic effect seems to be unspecific. A weak positive lusitropic effect of methoxamine is seen in individual hearts at 2.5 and 1.25 mM Ca2+ but not in the averaged values. A marked lusitropic effect is observed at 31°C. There are no indications for a Ca2+-sensitizing effect. The coronary constrictive effect is quite weak in rat hearts and similar after prazosin and in guinea-pig hearts. Heart rate generally decreases, but increases at low basic rate (i.g. at 10 mM Ca2+), except for the low rate induced by hypothermia.