Neurobiologische Substrate repetitiven Verhaltens im Quinpirol Rattenmodell der Zwangsstörung

Abstract

Repetitives Verhalten ist Symptom vieler psychiatrischer und neurologischer Erkrankungen. Ein besseres Verständnis der Pathophysiologie von repetitivem Verhalten könnte bei der Aufklärung dieser hoch prävalenten und stark belastenden Krankheiten helfen. Ursächlich scheint eine Desinhibierung von im CSTC-Regelkreis enkodierten Stereotypien zu sein. Klinische Befunde und eine Reihe von Studien legen eine DAerge Dysregulation nahe, konnten bisher aber kein weitreichendes Verständnis der Pathophysiologie erbringen um kausale Therapiestrategien zu entwickeln. Die bisherige Studienlage ist widersprüchlich - sowohl DA-Agonisten als auch -Antagonisten induzieren und reduzieren repetitives Verhalten. Eine mögli-che Erklärung dieser Diskrepanz könnte eine phasisch-tonische DA-Ausschüttung sein, wobei ein dysfunktionales DAT-System ein erhöhtes Angebot an phasischem, einem verminderten Angebot an tonischem DA und einer erhöhten Expression von D2-Rezeptoren bedingen könnte. Die unterschiedliche striatale Verteilung der verschieden wirkenden DA- Rezeptoren würde so zu einer Imbalance im CSTS Regelkreis führen. Zur Überprüfung dieser Hypothese führt diese Arbeit bio- und immunhistochemische Unter-suchungen des DAergen Systems unter besonderer Berücksichtigung des CSTC Regelkrei-ses an einem validierten Zwangsmodell der Ratte durch. Die chronisch-intermittierende Gabe des D2/3-Rezeptor-Agonisten QNP löst hier kontextabhängig (OF Exposition) Zwangähnliches Verhalten aus. Der experimentelle Aufbau hilft darzustellen, welche neurobiologischen Veränderungen von der OF-Exposition, der DAergen Intervention oder beidem resultieren. Die Daten dieser Arbeit zeigen, dass die OF-Exposition zu veränderten Expressionen von IEGs führt, glutamaterge, glutaminerge, GABAerge, 5-HTerge und schließlich DAerge Transmission bedingt und die Proliferation hemmt. Die DAerge Intervention führt zu veränderten Expressionen von IEGs, beeinflusst das 5-HTerge System, inhibiert das glutamaterge und GABAerge System, aktiviert die Proliferation und führt zur erhöhten DA-Synthese bei verrin-gertem DA-Abbau. Die Kombination aus beidem induziert wie erwartet repetitives Verhalten in den Ratten und geht mit erhöhtem DA-Gehalt bei erhöhter Synthese und reduziertem Abbau, veränderter c-Fos-Expression im CPu und erhöhtem 5-HT-Gehalt im LGP einher. Da der erhöhte DA-Gehalt nur nach chronisch-intermittierender QNP-Gabe und OF-Exposition vorliegt, ist dies vermutlich neurobiologisches Korrelat repetitiven Verhaltens. Der Wechsel zwischen verstärkter DA-Wirkung bei Agonisten-Gabe und deren anschließendem Ausbleiben führt wahrscheinlich zur vermehrten DAT-Aktivität, zur Reduktion tonischen DA, zur erhöhten D2-Rezeptor-Dichte, zur Erhöhung der phasischen DA- Ausschüttung und schließlich zu einer Imbalance im CSTC Regelkreis, die zum Phänotyp führt. Die vorliegenden Ergebnisse unterstreichen die hohe funktionelle Relevanz des Neurotransmitters DA im CSTC-Regelkreis in der Pathophysiologie. Ein transgenes Rattenmodell mit überexprimiertem DAT wird zurzeit untersucht, um die bisher am pharmakologischen Modell gewonnen Daten zu erweitern.

Repetitive behaviour is a characteristic symptom of a number of psychiatric and neurological disorders. A better understanding of the pathophysiological mechanisms of repetitive behavior is necessary to elucidate the etiology of these highly prevalent and disabling disorders. Repeti-tive behavior seems to be grounded in a disinhibition of stereotypies encoded in the CSTC circuit. Clinical findings and a number of experimental studies suggest that DAergic dysregulation plays a major role, but could not yet give sufficient knowledge to develop therapeutical strategies interfering directly with the pathophysiology of this disorder. Studies are partly contradictory. Both DA- agonists and -antagonists have been shown to induce and reduce repeti-tive behavior. One possible explanation could be a differential effect on phasic vs tonic DA, where a dysfunctional DAT could act to reduce tonic DA in the synaptic cleft, to enhance D2-receptor-density and to increase phasic DA release. The distinct striatal distribution of the different acting DA receptors would then lead to an imbalance in the CSTC circuit causing a thalamic desinhibition and repeated cortical activation. To investigate this hypothesis, the present study examines the DAergic system applying bio- and immunohistochemical analysis with particular reference to the CSTC circuit in the valid QNP rat model of obsessive-compulsive disorder. Chronic intermittent injections of the selec-tive D2/3-receptor agonist QNP are used to induce repetitive behavior in the OF. Several con-trol conditions allow for the attribution of neurobiological alterations to either OF exposure, the DAergic intervention or both. The present results show alterations in expressions of IEGs, glutamatergic, glutaminergic, GABAergic, 5-HTergic and DAergic neurotransmission and reduced proliferation after OF exposure. The DAergic intervention leads to alterations in expressions of IEGs, 5-HTergic transmission, inhibitory impacts on glutamatergic and GABAergic systems, increased prolif-eration and synthesis of DA and reduced DA metabolism. As expected, only the combination of both chronic-intermittent QNP and OF exposure induces repetitive behaviour in the rats and is accompanied by elevated DA contents and reduced metabolism, varied striatal c-Fos-expression and enhanced 5-HT contents in the LGP. As the elevated DA contents only arises by chronic-intermittent QNP and OF exposure, this presumably causes the repetitive behaviour. The switch between enhanced DA action after external application of QNP and the following absence of the agonist quite likely leads to an increased activity of the DAT, thereby to a reduction of tonic DA, an upregulation of D2-receptor density and an enhanced phasic DA release, all contributing to an imbalance in CSTC circuit, inducing the repetitive phenotype. The present results highlight the relevance of the DA system in the CSTC circuit in the pathogenesis of repetitive disorders. A transgenic rat model overexpressing the DAT is currently under investigation to add to the knowledge gen-erated from the pharmacological model in this work.