Stoffwechsel und Inflammation bei Patienten mit Mild Cognitive Impairment (MCI)

Abstract

Einleitung: Die steigende Demenz-Prävalenz wird die Gesellschaft vor zunehmende soziale und ökonomische Herausforderungen stellen. Bei fehlenden kurativen Therapiemöglichkeiten gewinnen präventive Maßnahmen an Bedeutung. Insbesondere im Stadium des MCI, also in der präklinischen Phase der Alzheimer-Demenz, stellen modifizierbare Risikofaktoren, wie Stoffwechselstörungen oder Veränderungen des Entzündungsstoffwechsels, potentielle therapeutische oder präventive Angriffspunkte dar. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob sich Marker des Glukose-, des Leptin- und des Entzündungsstoffwechsels zwischen MCI-Patienten und Kontroll-Probanden unterscheiden. Zusätzlich wurden Zusammenhänge zwischen den erwähnten Markern und der Kurzzeitgedächtniskapazität, sowie der Konsolidierungs- und Lernleistung betrachtet. Methodik: In dieser Querschnittstudie wurden 32 MCI- Probanden (Alter: 68,1±2,3 Jahre [M±SD]; 11 weiblich; BMI: 26,4±2,3 kg/m2[M±SD]) und 32 Alters-, BMI- und Geschlechts-gematchten Kontroll- Probanden (Alter: 67,5±6,8 Jahre [M±SD]; 11 weiblich; BMI: 26,6±1,8 kg/m2[M±SD]) eingeschlossen. Die durchgeführten Untersuchungen umfassten neuropsychologische Testungen (VLMT für verbal-episodisches Gedächtnis, Zahlenspanne für Kurzzeitgedächtnis), Blutparameter (Nüchternglukose [mg/dl], HbA1c [%], Insulin [µU/ml], Leptin [ng/ml], CRP [mg/ml], Interleukin-6 [pg/ml] und TNF-α [pg/ml]), sowie eine zerebrale MR-Bildgebung. Gruppenunterschiede wurden mittels Mittelwertvergleichen überprüft. Zur Darstellung der Zusammenhänge zwischen den Blutparametern und der Gedächtnisleistung wurden Korrelationen nach Pearson bzw. Spearman und lineare Regressionsanalysen durchgeführt. Ergebnisse: Bezüglich des Glukosestoffwechsels bestanden keine Unterschiede zwischen den Gruppen (alle p>0,05). In der MCI-Gruppe waren negative Zusammenhänge zwischen Glukose- (β=-0,45; p=0,02), sowie Insulinkonzentration (β=-0,42; p=0,03) und der Konsolidierungsleistung nachzuweisen. MCI-Probanden wiesen niedrigere Konzentrationen des neuroprotektiven Hormons Leptin auf (p=0,001). Nach Ausschluss von Probanden mit laborchemischen Hinweisen auf akute Entzündungen (CRP>5 mg/ml) bestanden keine Gruppenunterschiede bezüglich der CRP- und Interleukin-6-Konzentration (p>0,05), aber niedrigere TNF-α-Konzentrationen in der MCI-Gruppe (p<0,001). Schlussfolgerung: Auch bei nicht manifestem Diabetes bestanden bei MCI negative Zusammenhänge zwischen der Glukosekonzentration und der Gedächtnisleistung, so dass auch bei normoglykämischen Werten blutzuckersenkende Maßnahmen einen präventiven oder therapeutischen Ansatzpunkt darstellen könnten. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass MCI- Patienten niedrigere Leptinkonzentrationen aufweisen. Ob MCI-Patienten trotz niedriger Leptinkonzentrationen eine neuronale Resistenz entwickeln, oder ob Leptin ein potenzielles Therapeutikum darstellt, ist aufgrund des nicht- interventionellen Querschnittdesigns dieser Studie nicht zu beantworten. Es bestanden keine Hinweise auf eine gesteigerte, basale Entzündungsreaktion im Rahmen des MCI, sondern es zeigten sich erniedrigte TNF-α-Konzentrationen in der MCI-Gruppe, die auf eine Immundefizienz hinweisen könnten. Ob die inflammatorische Reaktion auf die Amyloid-Ablagerungen den Krankheitsprozess bedingt oder beschleunigt, oder ob sie eine adäquate und zur Beseitigung der Ablagerung notwendige Reaktion des Immunsystems darstellt, wird in der Literatur kontrovers diskutiert. Weitere Studien sind notwendig um diese widersprüchlichen Ergebnisse zu klären.

Introduction: Due to the increasing prevalence of dementia the society faces growing socio-economic challenges. In the absence of curative therapies preventive strategies gain importance. Especially in the stage of mild cognitive impairment (MCI), i.e. the preclinical phase of Alzheimer´s disease, modifiable risk factors, such as metabolic disorders or changes in the inflammatory metabolism, represent potential therapeutic or preventive targets. In the present study we investigated whether markers of glucose-, leptin- and inflammation-metabolism differ between MCI patients and healthy controls. In addition correlations and linear regression models between the mentioned blood markers and memory performance were considered. Methods: 32 MCI subjects (age: 68,1±2,3 years [mean±SD]; 11 female; BMI: 26,4±2,3 kg/m2[mean±SD]) and 32 age-, sex- and BMI-matched healthy control subjects (age: 67,5±6,8 years [mean±SD]; 11 female; BMI: 26,6±1,8 kg/m2[mean±SD]) were included in this cross-sectional study. Memory was tested using VLMT (verbal episodic memory) and digit span (short-term memory). Blood parameters (fasting glucose [mg/dl], HbA1c [%], insulin [µU/ml], leptin [ng/ml], CRP [mg/ml], interleukin-6 [pg/ml] und TNF-α [pg/ml]), as well as MRI scans were acquired. Group differences were tested using mean comparisons. Correlations and linear regression models controlling for age and depression were calculated to examine associations between the blood parameters and memory. Results: The parameters of the glucose metabolism did not differ between the groups. Multiple regression models revealed negative associations in the MCI-group between glucose (β=-0,45; p=0,02), insulin (β=-0,42; p=0,03) and memory performance. MCI-subjects showed significantly lower leptin-concentrations (p=0,001). After exclusion of subjects with an acute inflammatory reaction (CRP>5mg/dl) there were no significant differences in serum CRP and interleukin-6 (p>0,05), but MCI-subjects showed lower TNF-α-concentrations (p<0,001). Conclusion: Our results suggest that even in the absence of manifest diabetes mellitus higher glucose levels have negative impact on memory in MCI-subjects. Hence glucose-lowering strategies even in normoglycemic conditions might represent a preventive or therapeutic approach. Additionally the lower leptin-levels in the MCI-group indicate that MCI- subjects might benefit from leptin-treatement. Whether leptin is a potential therapeutic agent, or whether MCI-subjects develop, despite decreased leptin- levels, neuronal leptin-resistance, should be addressed in future clinical trials. In the present study there was no evidence of low-grade chronic inflammatory processes in the context of MCI, but lower TNF-α-concentrations in the MCI-group might point to an immunodeficiency. So far it is discussed controversially if inflammation is a cause, contributor, or secondary phenomenon in the context of Alzheimer´s disease. Further studies are needed to clarify these contradictory theories.