Klinischer Verlauf und immunhistologische Befunde von Patienten mit Verdacht auf entzündliche Kardiomyopathie

Abstract

Ziel der Arbeit: Anhand immunhistologischer Aufarbeitung von Herzmuskelbiopsien und Analyse der klinischen Symptome und Befunde wurde der Spontanverlauf von Herzmuskel-erkrankungen (DCM/Myokarditis) untersucht. Patienten: 527 Patienten mit Verdacht auf DCM/MC wurden in zeitlichem Abstand mindestens 2x Biopsien entnommen und ihre LV-EF katheterangiografisch bestimmt. Ergebnisse: Erstbiopsie: Bei ¾ der Patienten war die EF eingeschränkt (Median 54%); und bei 63% war Virusgenom im Myokard nachweisbar. Immunhistologisch war die T-Lymphozyten-Zahl bei Patienten mit schlechter EF signifikant höher. Ab einer CD3-Zellzahl von 9 Zellen/mm2 ließ sich eine klinisch relevante und statistisch signifikante schlechtere EF (49,5% versus 55%) nachweisen. Die Expression der zellulären Adhäsionsmoleküle (CAM) korrelierte mit der Lymphozytenzahl. In der konventionellen Histologie wurde bei nur knapp 3% eine akute Myokarditis und bei 5 % eine borderline- Myokarditis diagnostiziert. Atypische Angina pectoris war ebenso wenig wie grippeartige Symptome, Fieber zum Anamnesebeginn oder ein Perikarderguss mit einer myokardialen Entzündung assoziiert; auch Herzrhythmusstörungen traten nicht häufiger auf. Virusinfektion: Die Zahl der Lymphozyten war bei Patienten mit HHV6-Infektion deutlich niedriger als bei Pat. ohne oder mit anderen Viren. Die EF der Patienten mit Adenoviren war (nicht signifikant) schlechter als die der übrigen Patienten. Folgebiopsien: In den nach durchschnittlich 7 Monaten durchgeführten Verlaufskontrollen fielen Lymphozytenzahlen aller Subgruppen im Myokard deutlich und signifikant ab. Die EF der Patienten mit Entzündung in der 1. Biopsie verbesserte sich signifikant deutlicher als ohne Entzündung (EF-Differenz 4,7% versus 1,6%). Vor allem bei Patienten mit anfänglicher EF <45% stieg sie um 8% von durchschnittlich 30,7% auf 38,7%. Bei einem Drittel aller Patienten verschlechterte sich jedoch die EF um >5%; als prognostisch ungünstige Konstellation dafür konnte eine Erhöhung von CD8-T-Zellen in der 1. Biopsie auf >5 Zellen/mm2 und/oder eine Verstärkung von ICAM 1 interstitiell sowie eine CD3-Zellzahl von >20 Zellen/mm2 gezeigt werden. Eine negative Auswirkung einer persistierenden Virusinfektion auf die EF konnte im untersuchten Zeitraum für Adenoviren und HHV6 nachgewiesen werden, nicht jedoch für Entero- und Epstein-Barr-Viren oder Parvovirus B19. Schlussfolgerungen: 1. Eine myokardiale Entzündung ist mit einer schlechteren Pumpfunktion assoziiert. Als Grenzwert für eine klinisch relevante Entzündung scheint der Nachweis von >9 CD3-Zellen/mm2 gut geeignet; der Erhöhung der interstitiellen ICAM-Expression und der CD8-Zellzahl kommt dabei eine ungünstige prognostische Bedeutung zu. Klinische, anamnestische oder apparative Befunde lassen keine Rückschlüsse auf eine myokardiale Entzündung zu, sodass zur Diagnosesicherung meist nur eine Myokardbiopsieentnahme mit immunhistologischer Aufarbeitung sinnvoll ist. 2. Eine myokardiale Entzündung heilt meist auch ohne Therapie aus (teils erst nach längerer Zeit); und die EF bessert sich oft im Verlauf. Dies spricht dafür, dass es aufgrund einer Myokarditis häufig zunächst zu einer Myokardschädigung kommt, die reversibel sein kann. Insbesondere bei sehr starker Entzündung (>20 CD3-Zellen/mm2) oder Erhöhung bestimmter Marker kommt es allerdings trotz Ausheilung der Entzündung im Verlauf nicht zu einer vollständigen Erholung, teilweise sogar zu einer Verschlechterung der Pumpfunktion.

Aim of the study: In order to analyze the spontaneous course of inflammatory heart muscle diseases (myocarditis and cardiomyopathy), endomyocardial biopsies (EMB) were examined immunohistochemically as well as the clinical symptoms and hemodynamic findings. Patients: 527 patients with suspected cardiomyopathy underwent cardiac catheterization at least twice in an interval of 7 months on average, in the course of which left ventricular ejection fraction (LV-EF) and other hemodynamic data were measured and EMB were taken. Results: 1st EMB: LV-EF was reduced (median 54%) in ¾ of those patients; and 63% were virus positive. The number of T-lymphocytes was increased in patients with impaired EF; and from 9 CD3-lymphocytes/mm2 up (which could be detected in 32% of all patients) EF was signifi-cantly worse (49,5%) than in patients with < 9 CD3-cells (EF 55%, p 0,02). In the conventional histological examination, an acute myocarditis (according to the Dallas criteria) was diagnosed in 3%, a borderline myocarditis in 5 % of the patients. Clinical complaints such as atypical chest pain, flu-like symptoms, fever at the onset of symptoms, heart rhythm disturbances or pericardial effusion were not associated with a myocardial inflammation. Viral infection: In patients with human herpes virus- (HHV)-6-infection of the myocardium the number of infiltrating lymphocytes was lower than in patients without or with other viruses. LV-EF of patients with adenoviral infection was worse than that of patients without virus or enterovirus, Epstein-Barr-virus (EBV) and parvovirus(PV)B19. At the follow-up-EMB, the numbers of all lymphocyte subtypes as well as the expression of CAM were significantly lower than in the 1st EMB, and the EF of patients with inflammation in the 1st EMB improved more than that of those without inflammation (EF-difference 4,7% vs. 1,6%). On the other hand, the LV-function of one third of all patients deteriorated by more than 5%. Predictors of an unfavourable outcome were: >5 CD8-T-lymphocytes/mm2, an increased interstitial expression of ICAM-1 and more than 20 CD3-positive cells/mm2 in the 1st EMB. However, elevated activated macrophages (>7/mm2) were associated with a better EF. Adenoviral and HHV6-persistance were correlated with progression of the LV-dysfunction. Conclusions: 1. Myocardial inflammation is associated with a reduced LV-EF. The detec-tion of more than 9 CD3-lymphocytes/mm2 seems to be a good threshold value for the diagnosis of a clinically relevant inflammation. Clinical findings or symptoms do not allow an accurate diagnosis of myocardial inflammation, so that in most cases with impaired LV-function, EMB should be taken in order to confirm the diagnosis (and to treat the patient specifically). 2. Myocardial inflammation is healing frequently without an immunosuppressant therapy. The LV-function often improves in the course of time, especially if there is an only moderate inflammation at the 1st EMB (9-20 CD3-cells) or an increase of activated macrophages/mm2. Nevertheless, in one third of all patients the LV-function deteriorates; an increase of cytotoxic CD8-positive lymphocytes, an enhanced expression of ICAM on interstitial cells, and a pronounced infiltration of CD3-cells (>20 /mm2) in the 1st EMB have a negative prognostic meaning. Even if the LV-function is not impaired at the first diagnosis, there is a risk of the patient developing a not-normal EF of 15% after only a few months, so that every patient with suspected or confirmed myocarditis should be followed up carefully.