Die Wirkung von Inflammation auf die Hyperoxie-induzierte Schädigung des unreifen Gehirns

Abstract

Sehr unreife Frühgeborene sind nicht selten von psychomotorischen Entwicklungsdefiziten betroffen, deren Ausmaß und Schweregrad linear mit der Unreife zunehmen. Kritisch sind dabei u.a. diffuse Schädigungen der weißen Substanz. Für den dabei zu beobachtenden Untergang von Oligodendroglia- Vorläuferzellen werden intrauterine Infektionen, die zu den häufigsten Ursachen von Frühgeburt zählen, und relative Hyperoxien als Pathomechanismen diskutiert, da es nach der Geburt unvermeidlicherweise zu einem dramatischen Anstieg der Sauerstoffspannung im Gewebe kommt. In der hier vorgelegten Arbeit wurde die sensible Phase für eine Hyperoxie-induzierte Schädigung der weißen Substanz im Rattenmodel definiert und die Abhängigkeit der Vulnerabilität vom Reifestatus primärer Ratten-Oligodendrozyten nachgewiesen. Darauf aufbauend wurden entsprechende Zellkultur- und Tierversuche um einen zeitlich- definierten inflammatorischen Trigger erweitert und mit der Hyperoxie während der zuvor definierten sensiblen Phase kombiniert. Sowohl in vivo als auch in vitro resultiert die Inflammation in einer partiellen Protektion vor Hyperoxie-induziertem Zelluntergang. Die protektiven Eigenschaften der Inflammation beruhen vermutlich auf einer verstärkten Expression von Interleukin-10 und der Superoxid-Dismutase. Neben diesen vorteilhaften Eigenschaften bewirkt die Inflammation jedoch eine verminderte Reifung der Oligodendrozyten. Bemerkenswert dabei ist, dass sowohl Myelinisierungsprozesse sowie die Mikrostruktur der weißen Substanz nach der Inflammations-bedingten Reifeverminderung ebenso nachhaltig gestört sind, wie durch den Hyperoxie- induzierten Zelltod. Inflammation, Hyperoxie und die Kombination aus beiden Noxen schädigen das unreife Gehirn in gleichem Maße, wobei sich die zugrundeliegenden Mechanismen maßgeblich unterscheiden.

Extremely premature born infants often show psychomotor development deficits and the extent of these deficits correlates linearly with increased immaturity. The diffuse white matter damage is one critical point in brain injury in preterm infants. Intrauterine infection, a frequent reason for premature birth, and relative hyperoxia, which inevitably occurs after birth and results in a dramatically rise in oxygen tissue tension, are discussed pathomechanisms in the death of oligodendroglial precursor cells, which is present in the diffuse white matter damage. In the present study the sensible phase of hyperoxia-induced damage of the white matter was determined and the dependence of vulnerability on maturity state of primary rat oligodendrocytes was verified. Subsequently cell culture and animal experiments were expanded by a time-defined inflammatory trigger and combined with hyperoxia in the sensible phase mentioned earlier. Both in vivo and in vitro, the inflammation results in a partial protection against hyperoxia-induced cell death. The protective properties of the inflammatory reaction are presumably based on the increased expression of interleukin-10 and superoxide-dismutase. Beside the beneficial properties inflammation causes a reduced maturation of the oligodendrocytes. It bears mentioning that myelination-processes and the microstructure of the white matter are equally impaired after inflammation- induced impaired maturation and hyperoxia-induced cell death. Inflammation, hyperoxia and the combination of both noxious stimuli cause the same severity of harm to the immature brain, but the underlying mechanisms are significantly different.