Einfluss von Influenza A-Viren auf die Inflammasom-abhängige Zytokinproduktion in der nachfolgenden Pneumokokkeninfektion

Abstract

Allein in Industrieländern erkranken jährlich während der Grippeepidemien 3 – 5 Millionen Menschen schwer an einer Infektion mit Influenzaviren. Bakterielle Superinfektionen im Verlauf oder in der Folge einer Grippeerkrankung sind gefürchtete Komplikationen und stellen die Hauptursache schwerer und potentiell letal endender Krankheitsverläufe dar. Einer der häufigsten Erreger dieser Superinfektionen, die vor allem bei sehr jungen und alten Menschen auftreten, ist das Bakterium Streptococcus pneumoniae. Essentiell bei der Erkennung von S. pneumoniae durch das angeborene Immunsystem sind Inflammasome, welche als Caspase-1-enthaltende Multiproteinkomplexe die Produktion der Zytokine IL-1β und IL-18 vermitteln. Es wird angenommen, dass eine Beeinträchtigung des angeborenen Immunsystems durch die Virusinfektion zur erhöhten Empfänglichkeit gegenüber der nachfolgenden Pneumokokkeninfektion beiträgt. In dieser Arbeit sollte die Hypothese getestet werden, dass eine Influenzavirus-Infektion die Inflammasomantwort auf Pneumokokken negativ beeinflusst. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Infektion mit Influenzavirus A die Produktion der Inflammasom-abhängigen Zytokine IL-1β und IL-18 nach Superinfektion mit S. pneumoniae in murinen Makrophagen hemmt. Diese Hemmung ist abhängig von der Erkennung von Virus-RNA durch die Wirtszelle sowie der hierdurch induzierten Typ I IFN-Produktion. Die Inhibition von IL-1β und IL-18 durch IFNβ wird nicht durch Repression der Genexpression von Inflammasombestandteilen und überwiegend nicht durch Repression der Transkription von pro-IL-1β und pro-IL-18 bedingt, sondern ist aller Wahrscheinlichkeit nach durch eine direkte Hemmung der Inflammasome vermittelt. Der Mechanismus dieser von IFNβ ausgeübten Hemmung ist unabhängig von iNOS. Darüber hinaus scheinen Autophagie und die Inflammasomregulatoren PSTPIP1, POP1, Serpina1a, MFGE8 und Birc3/cIAP2 hierbei keine Rolle zu spielen. Möglich erscheint, dass Birc2/cIAP1 oder andere Moleküle an der Hemmung der Inflammasome durch IFNβ beteiligt sind. Zusammengenommen geben die Ergebnisse dieser Arbeit Hinweise darauf, dass die Hemmung der Inflammasom-abhängigen antibakteriellen Immunantwort durch eine Virus-RNA-vermittelte Typ I IFN-Produktion zu einer erhöhten Suszeptibilität Influenzavirus-infizierter Personen gegenüber Pneumokokken und anderen Bakterien beiträgt.

3 – 5 million people worldwide suffer from severe illness due to infections with influenza virus during the influenza pandemics every year in industrialized countries alone. Detrimental bacterial superinfections on basis of the already existing infections with influenza virus are the main reason for the high morbidity and mortality. One of the most frequent pathogens that lead to such superinfections, especially in very young and older individuals, is Streptococcus pneumoniae. Essential for the recognition of the pathogen by the innate immune system are caspase-1-containing multiproteincomplexes called inflammasomes which mediate the production of the proinflammatory cytokines IL-1β and IL-18. It is assumed that a compromised innate immunity by the viral infection contributes to the development of the postinfluenza pneumococcal disease. In this work the hypothesis that an infection with influenza virus negatively affects the activity of the inflammasomes after infection with S. pneumoniae was tested. We could show that the infection with influenza virus A inhibits the production of the inflammasome-derived cytokines IL-1β and IL-18 after superinfection with S. pneumoniae in murine macrophages. This inhibition seems to depend on the recognition of viral RNA and the subsequent induction of type I IFNs by the host cell. The inhibition of IL-1β and IL-18 by IFNβ does not occur through the repression of the gene expression of inflammasome components and mostly not through the repression of the transcription of the zymogan forms of IL-1β and IL-18 but rather through direct inhibition of the inflammasomes. The mechanism responsible for this IFNβ-dependent inhibition does not involve iNOS activity as stated before. Moreover, autophagy and the regulation of the known inflammasome regulating proteins PSTPIP1, POP1, Serpina1a, MFGE8 and Birc3/cIAP2 do not seem to play a role. However, it seems possible that Birc2/cIAP1 or other molecules could be involved in the inhibitory effect of IFNβ on the inflammasomes. Altogether the results of this work indicate that the inhibition of the inflammasome- dependent antibacterial immune response by the virus-RNA-mediated type I IFN production leads to an increased susceptibility of influenza-infected people towards pneumococci and other bacteria.