Zervixkarzinom: prospektive, randomisierte, kontrollierte und offene Multicenter Phase III- Studie: Therapieoptimierung der postoperativen Behandlung des Zervixkarzinoms im Stadium I b bis II b mit hohem Rezidivrisiko; Optimierung des multimodalen Ansatzes durch Erythropoetin- alfa

Abstract

Einleitung: Primärziel dieser randomisierten, kontrollierten offenen Phase III- Studie ist zu untersuchen, ob sich die Effektivität krankheitsfreies Überleben (DFS, Disease- free survival) und Gesamtüberleben (OS, Overall survival) der Operation bei Patientinnen mit Zervixkarzinom im Stadium FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et d` Obstétrique) I b bis II b mit hohem Rezidivrisiko mit nachfolgender sequentieller Chemotherapie und Strahlentherapie des Beckens durch Erythropoetin- alfa (ERYPO®, EPO) verbessert. Methodik: Insgesamt wurden 264 Patientinnen randomisiert. 257 Patientinnen wurden zur Basisdiagnostik herangezogen, davon 122 im Therapiearm (Radiochemotherapie mit 4 Zyklen Carboplatin/ Ifosfamid und Einsatz von Erythropoetin) und 125 im Kontrollarm (Radiochemotherapie des Beckens). Im Verlauf wurde aufgrund aktueller Daten der Arm A geschlossen. Es erfolgte der Vergleich des Therapiearms B1 (mit Erythropoetin) mit dem Kontrollarm B2 (ohne Erythropoetin). Das primäre Studienziel war das Rezidiv- freie Überleben (DFS). Sekundäre Studienziele waren unter anderem das Gesamtüberleben (OS), die Lebensqualität, Veränderung der Hämoglobinwerte und Sicherheit der Patientinnen, einschließlich thromboembolischer Ereignisse. Ergebnisse: Das 5- Jahres Rezidiv- freie Überleben (DFS) beträgt in der Therapiegruppe 78% in der Kontrollgruppe 70%. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied in der DFS, obwohl sich ein positiver Trend zugunsten der Patientinnen, die mit Erythropoetin behandelt wurden, zeigte (hazard ratio [HR], 0.66; 95% CI, 0.39 bis 1.12; log- rank P = 0.06). Die vorliegenden Analysen belegen einen Nutzen von Erythropoetin in der adjuvanten Therapie des Zervixkarzinoms im Stadium I b oder II a (HR, 0.39; 95% CI, 0.18 bis 0.85; log- rank P = 0.014) und bei Patientinnen nach kompletter Resektion (HR, 0.55; 95% CI, 0.31 bis 0.98; log- rank P = 0.039). Die Studie zeigt keine signifikanten Unterschiede in der Sicherheit und Verträglichkeit in beiden Therapiearmen. Das Gesamtsüberleben (OS) war in beiden Behandlungsarmen ähnlich (HR, 0.88; 95% CI, 0.51 bis 1.50; log- rank P = 0.63). Die Inzidenz der thromboembolischen Ereignisse war mit 2% gering und in den beiden Gruppen vergleichbar. Schlussfolgerung: Diese Studie bestätigt den positiven Effekt des Einsatzes des Erythropoetins bei der adjuvanten Therapie des Zervixkarzinoms, zeigt jedoch keinen statistisch signifikanten Vorteil bezüglich DFS oder OS.

Purpose: This open-label, randomized phase III- study was planned and designed to investigate the effects of erythropoietin- alfa (ERYPO®, EPO) in addition to adjuvant chemotherapy and pelvic radiotherapy (CRT) in patients with stage FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et d` Obstétricque) I b to II b cervical cancer who had undergone radical hysterectomy. Methods: 257 patients were randomly assigned to four cycles of carboplatin/ ifosfamide chemotherapy followed by external- beam pelvic radiotherapy (CRT group, Arm B1) or four cycles of carboplatin/ ifosfamide chemotherapy and EPO followed by pelvic radiotherapy and EPO (CRT + EPO group), Arm B2. The primary end point was disease- free survival (DFS). Secondary end points included overall survival (OS), change in hemoglobin levels, quality of life, safety, including thromboembolic events. Results: The estimated 5-year disease- free survival (DFS) rates were 78% for patients receiving CRT + Erythropoietin and 70% for patients receiving CRT. There was no statistically significant difference in DFS, although a trend favoring patients treated with CRT + Erythropoietin was observed (hazard ratio [HR], 0.66; 95% CI, 0.39 to 1.12; log- rank P = 0.06). Exploratory analyses suggest a benefit with CRT + Erythropoietin for patients with stage FIGO I b to II a disease (HR, 0.39; 95% CI, 0.18 to 0.85; log- rank P = 0.014) or patients with complete resection (HR, 0.55; 95% CI, 0.31 to 0.98; log- rank P = 0.039). Overall survival was similar in both groups (HR, 0.88; 95% CI, 0.51 to 1.50; log- rank P = 0.63). Patients treated with Erythropoietin maintained higher hemoglobin levels throughout CRT. There were no significant differences in safety profiles observed between the two groups. Incidence of thrombovascular events was low (2%) and comparable between both groups. Conclusion: This study confirms that erythropoietin can be added safely to adjuvant CRT in patients with high risk cervical cancer, but it failed to demonstrate a significant benefit in DFS and OS.