Die sensible und sympathische Innervation bei allergischen Atemwegserkrankungen: Die Atemwegsinnervation bei Allergie

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle der Atemwegsinnervation im Hinblick auf die Neuropeptid- und Rezeptorexpression bei entzündlichen Atemwegserkrankungen wie Allergischer Rhinitis und Asthma bronchiale untersucht. 1) Da über die Herkunft und die Verteilung der Neuronen mit ihren Neuropeptiden und Rezeptoren der Atemwege der Maus wenig bekannt war, wurden zuerst die Expression und Verteilung von Substanz P in trigeminal und vagal sensiblen Ganglien der Maus zuerst unter normalen Bedingungen untersucht. 1a) Die Ergebnisse der Arbeit konnten zeigen, dass sensible Neurone, die die oberen und unteren Atemwege der Maus innervieren, in der Lage sind, Neuropeptide wie Substanz P in ihren Zellkörpern zu synthetisieren. 1b) Es wurden eine geringere Anzahl von atemwegsspezifischen Neuronen mit Substanz P Expression im Ganglion trigeminale bei der Maus (4,9% der retrogard-markierten Neuronen) im Vergleich zu Vordaten von anderem Spezies wie bei der Ratte (81,6%) gefunden. Die SP Expression im Ganglion trigeminale bei der Maus im Vergleich zu anderen Spezies wie bei der Ratte liegen wahrscheinlich in den Spezies-spezifischen Unterschieden. Dies konnte bedeuten, dass neuronale Regulation von Entzündungsprozessen in den Atemwegen zwischen den verschiedenen Spezies sich unterscheidet. 2) Eine Kolokalisationuntersuchung von Substanz P und wichtigen Rezeptoren wie trkA, PAR2 und TRPV1 Rezeptoren in sensiblen Atemwegsneuronen des Ganglion trigeminal und Ganglion Jugulare/nodosum der Maus wurden durchgeführt. 2a) Expression von Substanz P wurden häufig in trigeminal Atemwegsneuronen, die auch PAR2 oder TRPV1 Rezeptoren besitzen, gefunden. 2b) Für die untere Atemwege, Expression von Substanz P wurde unter normalen Bedingungen verstärkt in vagal sensiblen Atemwegsneuronen, die auch trkA oder TRPV1 Rezeptoren besitzen, gefunden. 2c) Weiterhin konnte in vivo Studien nachgewiesen werden, dass das Nervenwachstumfaktor NGF wahrscheinlich über eine Aktivierung des trkA Rezeptors zu eine Induktion von Substanz P in vagal sensiblen Atemwegsneuronen führt. 3) In einem Mausmodell für allergische Atemwegsentzündung wurden Expression von Substanz P in vagal sensiblen und von TH und NPY in sympathischen Ganglien der Maus untersucht. 3a) Bei allergischen Atemwegsentzündungen wurde Substanz P in einer neuen Subpopulation von Neuronen synthetisiert. 3b) Mit der Induktion von Substanz P in sensiblen Neuronen kam es zu einer Verstärkung der allergischen Entzündungen in den Atemwegen. Die allergische Atemwegsentzündung wurde durch eine Zunahme der Anzahl von Eosinophilen in den bronchoalveolären Lavage der Atemwege charakterisiert. 3c) Weiterhin konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass allergische Atemwegsentzündung zu keinen Veränderungen der Expression von TH und NPY in sympathischen Atemwegsneuronen führte. 3d) Die Induktion von Substanz P unter allergischen Atemwegsentzündungen findet nur in vagal-sensiblen Neuronen statt, da Substanz P Expression in sympathischen Atemwegsneuronen weder unter normalen noch unter allergischen Atemwegsentzündungen gefunden wurde. 4) In der vorliegenden Arbeit konnten zwei neuronale Rezeptoren, trkA und TRPV1 Rezeptor, die für die Induktion und Freisetzung von Substanz P und CGRP verantwortlich sind, immunhistochemisch und auch mittels pharmakologische in vivo und in vitro Studien nachgewiesen werden. Entwicklung von spezifischen Antagonisten für den trkA und TRPV1 Rezeptor stellen einen neuen Weg für eine mögliche therapeutische Intervention bei allergischen Atemwegsentzündungen dar.

The airway nerve has gained importance in the field of respiratory research as it is known to have the capacity to express and release numerous mediators which can cause pulmonary effects in airway diseases such as allergic rhinitis and asthma bronchial. 1) The expression and distribution of substance P (SP) in trigeminal and vagal sensory ganglia of the mouse were investigated under normal condition as only litle information about the origin and distribution of the neurons with their neuropeptides and receptor expression innervating the mouse airways was available. 1a) Sensory neurons with projection to the upper and lower mouse airways were found to have the capacity to express SP in their cell bodies. 1b) In the mouse airways, a small number of airway-specific neurons with SP-expression (4,9% of retrogard-labelled Neuron) were found in trigeminal ganglia if compared to the SP expression of other species (81,6%). The differences of SP expression in trigemnial ganglion of the mouse between other species such as the rats may cause by species-specific differences. 2) Co-localisation studies between SP und neuronal receptors such as trkA, PAR2 and TRPV1 in sensory airway trigeminal und jugulare/nodose neurons of the mouse have been carried out. 2a) SP was frequently found in trigeminal airway neurons expressing PAR2 oder TRPV1 receptors. 2b) For the lower airways, most vagal airway neurons also express trkA oder TRPV1 receptors under normal conditions. 2c) Furthermore, NGF may induce SP expression in vagal sensory neurons by activation of trkA receptors in vivo. 3) Using the mouse model for allergic airway inflammation, the expression of SP in vagal sensory and of tyrosine hydroxylase (TH) and neuropeptid tyrosine (NPY) in sympathetic ganglia were studied. 3a) Under allergic airway inflamation, SP was induced by de novo subpopulation of neurons. 3b) In association with the induction of SP in sensory neurons allergic airway inflamation was increased. Allergic airway inflamation was characterised by the increase of the number of eosinophils in the broncho-alveolare lavage (BAL). 3c) The results of these studies showed that expression of TH and NPY in sympathetic neurons was not changed under allergic airway inflamation in comparison to the controls. 3d) The induction of SP in allergic airway inflamation was only found in vagal sensory neurons, whereas SP expression was not found in sympathetic neurons under normal condition and allergic airway inflammation. 4) Using immunhistochemical and pharmacological in vivo und in vitro studies, two neuronal receptors such as trkA and TRPV1 were found to be responsible for the induction and release of SP and CGRP. Development of specific antagonists for trkA und TRPV1 receptors may provide a new way for therapeutic intervention in allergic airway diseases.