dc.contributor.author
Freitag, Helma
dc.date.accessioned
2018-06-07T23:49:46Z
dc.date.available
2018-05-31T13:28:23.387Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/11055
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-15253
dc.description.abstract
Die seltenen gastroenteropankreatischen Neoplasien (GEP-NENs) sind eine
klinisch sehr heterogene Gruppe maligner Tumore, für die kaum wirksame
Behandlungsmöglichkeiten vorhanden sind. Da der häufig in GEP-NEN
überaktivierte PI3K/AKT/mTOR-Signalweg mit der Pathogenese assoziiert wird,
wurden in dieser Arbeit der duale PI3K/mTOR-Inhibitor Gedatolisib, der
selektive Inhibitor von PI3Kα Alpelisib und der FOXM1-Inhibitor Siomycin A, in
vitro auf Wirksamkeit überprüft. Die Wirksamkeit dieser drei Verbindungen ist
in den Zelllinien BON-1, KRJ-I und QGP-1 sowie der schlecht differenzierten,
aggressiven Zelllinie LCC-18 und dem typischen Lungen-Karzinoid NCI-H727 dem
mTOR-Inhibitor Everolimus, der für die Behandlung von neuroendokrinen Tumoren
zugelassen ist, überlegen. Eine nähere Charakterisierung zeigte die Induktion
von Zellzyklus-Arrest und Apoptose, jedoch kein zytotoxisches Potential. Da
das Ansprechen auf Gedatolisib mit der Dephosphorylierung von 4E-BP1
korreliert, scheint die Wirkung auf molekularer Ebene über die durch 4E-BP1
stimulierte Protein-Translation vermittelt zu werden, die weiterhin mit einer
Regulation der Genexpression über Rb/E2F verknüpft zu sein scheint. Die
verschiedenen Tumormodelle verhalten sich recht unterschiedlich, vor allem die
schlecht differenzierten LCC-18 Zellen zeigten ein charakteristisch
abweichendes Ergebnis. Insgesamt stellen die drei Wirkstoffe aber
vielversprechende Optionen dar, um zukünftig NENs besser behandeln zu können.
de
dc.description.abstract
The rare gastroenteropancreatic neoplasms (GEP-NENs) are clinically very
heterogeneous and malignant tumors lacking effective treatment options.
Because of the frequently over-activated PI3K/mTOR pathway, which is connected
to pathogenesis, the efficacy of the dual PI3K/mTOR inhibitor gedatolisib, the
selective inhibitor of PI3Kα aplelisib, and the FOXM1 inhibitor siomycin A
have been investigated in vitro and in this study. The efficacy of these three
treatmens in the cell lines BON-1, KRJ-I and QGP-1 as well as the poorly
differentiated, aggressive cell line LCC-18 and the typical lung carcinoid
NCI-H727 is superior to mTOR inhibitor everolimus as an approved compound for
treatment of NENs. Further characterization revealed induction of cell cycle
arrest and apoptosis without showing cytotoxic potential. The correlation
between response of cells after gedatolisib treatment and dephosphorylation of
4E-BP1 points to regulatory mechanisms via the cap-dependent protein
translation, further, influencing gene expression via Rb/E2F. The different
tumor models, however, behave quite differently, especially the poorly
differentiated LCC-18 cells showed a characteristic deviating result. Overall
the three active ingredients are promising options for future treatment of
GEP-NENs.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
mTOR inhibition
dc.subject
gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Inhibition der PI3K/AKT/mTOR-Signaltransduktion: innovative Therapieoptionen
für neuroendokrine Tumore auf Basis eines tieferen Verständnisses
intrazellulärer Prozesse in NEN
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.contributor.furtherReferee
N.N.
dc.date.accepted
2018-06-16
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000107065-7
dc.title.translated
Inhibition of PI3K / AKT / mTOR signaling: innovative therapy options for
neuroendocrine tumors based on a deeper understanding of intracellular
processes in NEN
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000107065
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000023685
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access