Prognostische Relevanz von Mismatch-Repair-Gendefekten beim sporadischen kolorektalen Karzinom

Abstract

Die Mehrheit der Mutationen beim HNPCC betrifft die Mismatch-Repair-Gene MLH1 und MSH2. Auch beim sporadischen kolorektalen Karzinom sind in etwa 15 % der Fälle MMR-Gene mutiert. Untersuchungen bezüglich der Tumorcharakteristika und der Prognose dieser Subpopulation wurden bislang nur bei Patienten durchgeführt, die eine Mikrosatelliteninstabilität aufwiesen. Da nicht bei allen mikrosatelliteninstabilen Tumoren Mutationen der MMR-Gene nachweisbar sind, war es das Ziel dieser Studie zu untersuchen, welchen Einfluß die MMR- Gene auf Tumorbiologie und Verlauf ausüben.

Es erfolgte die Analyse von 127 Patienten mit sporadischem kolorektalen Karzinom, die kurativ operiert worden waren und eine postoperative Nachbeobachtung von 5 Jahren hatten. Nach der Anfertigung von 4 - 5 µm dicken Schnitten und immunhistochemischer Färbung mittels Antikörper gegen MLH1 bzw. MSH2 (APAAP-Methode) erfolgte eine semiquantitative Analyse mittels Score modifiziert nach Jin et al. (Cancer 1999). Chi-Quadrat-Test, Kaplan-Meier und log rank wurden zur statistischen Auswertung angewandt.

Von den 127 Patienten bestand bei 10 eine negative Expression für MLH1 und bei 5 für MSH2, wobei in einem Fall beide Gene betroffen waren. Unterschiede zwischen MLH1 exprimierenden Tumoren und Tumoren mit fehlender Expression fanden sich bezüglich pT- und pN-Kategorie, Grading und Angiosis nicht. Bei fehlender Expression war allerdings signifikant häufiger eine Lymphangiosis nachweisbar (p = 0,020). Weiter waren diese Tumoren signifikant häufiger proximal lokalisiert (p = 0,003). Bezüglich des klinischen Verlaufs gab es keinen Unterschied im rezidivfreien Überleben, der Unterschied in der Überlebenszeit (72 Monate (MLH1 negativ) vs. 63 (MLH1 positiv)) war statistisch nicht signifikant. Bei Tumoren mit fehlender Expression für MSH2 konnten keine Unterschiede bezüglich der Tumorcharakteristika und Prognose im Vergleich zu den exprimierenden Tumoren festgestellt werden.

Die Frage, inwieweit sich die MMR-Gene als Prognoseparameter für die Klinik eignen, ist in kritischer Kenntnis der Literatur somit weiterhin offen.

The majority of mutations in hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) are caused by the mismatch-repair genes (MMRG) MLH1 and MSH2. In addition, mutations of these genes were found in about 15% of sporadic colorectal carcinomas which appear to be related to microsatellite instability (MSI). However, mutations in MMRG were not found in all MSI-positive carcinomas, but MMRG mutations may be relevant for the assessment of tumor characteristics and patients? prognosis. Therefore, we investigated the relationship between expression of MMRG, tumor biology and patients? survival. In this study, we have examined the protein expression pattern of MLH1 and MSH2 by immunohistochemistry in sporadic colorectal carcinomas from 127 patients who had undergone curative surgery and a 5-years follow-up. Lost expression of MLH1 has been found in tumor specimens from 10 patients, whereas MSH2 expression was missing in 5 patients. This reduced expression did not correlate with tumor stage, lymph node involvement, grading or tumor invasion into blood vessels. However, a significant correlation was found for lymphangiosis (p = 0.02) and localization within the colorectum (p = 0.003) in MLH1-negative carcinomas. In addition, although there was a clear tendency for longer overall survival (72 vs. 63 months) for patients with MLH1-negative carcinomas, significant differences for overall and recurrence-free survival were not seen. In conclusion of our results and a critical review of literature, the prognostic importance of the MMR genes in sporadic colorectal carcinomas remains controversial.