Rationale Diagnostik der Alzheimer-Erkrankung: Screening, Differenzierte Diagnostik episodischer Gedächtnisleistungen, Biomarker

Abstract

Die steigende Anzahl altersassoziierter Erkrankungen, wie Demenz und Depression belastet in zunehmendem Maße das Gesundheitssystem. Um eine schnelle sowie zuverlässige Diagnose und damit verbundene therapeutische Intervention zu ermöglichen, sind einerseits der Einsatz von geeigneten Screening-Instrumenten zur Erstdiagnostik und andererseits eine zuverlässige weiterführende neuropsychologische Diagnostik unabdingbar. In der ersten Untersuchung wurden anhand von N=232 Patienten einer Gedächtnissprechstunde kognitive Screening-Verfahren einzeln und in Kombination daraufhin überprüft, wie gut Patienten mit einer Alzheimer-Erkrankung (AD; NINCDS-ADRDA Kriterien) und „Milder kognitiver Beeinträchtigung“ (MCI; Petersen Kriterien) von Patienten mit einer Depression und gesunden Kontrollen differenziert werden. Es wurde gezeigt, dass mit kurzen Verfahren, die auch in der allgemeinmedizinischen Praxis eingesetzt werden können, eine sensitive und spezifische Diagnose eines dementiellen Syndroms möglich ist. Die Korrektklassifikationswerte lagen hier bei 0,89 und 0,9 für AD Patienten bzw. 0,71 und 0,77 für Personen mit MCI im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Durch geeignete Auswahl der Screening-Verfahren können Sensitivität und Spezifität der Diagnose einer AD oder eines MCI-Syndroms weiter gesteigert werden. Je nach Kombination einzelner Verfahren ist es dabei auch möglich, begleitende kognitive Defizite depressiver Syndrome im Screening zu erfassen oder auszuschließen. Die zweite Untersuchung ging der Frage nach, ob sich Personen mit MCI bzw. Patienten mit AD (NINCDS-ADRDA Kriterien) im leichten Stadium (MMSE ≥ 22) im Testprofil bezüglich ihres Geschlechts unterscheiden. Ziel war es im speziellen, die verbalen und visuell-räumlichen episodischen Gedächtnisleistungen von Männern und Frauen direkt miteinander zu vergleichen. Es konnte gezeigt werden, dass sich die episodischen Gedächtnisleistungen hinsichtlich der Art des Materials (verbal vs. visuell-räumlich) zwischen Männern und Frauen mit MCI bzw. leichter Alzheimer Demenz unterscheiden. Die Ergebnisse wurden mit Blick auf die „cognitive reserve theory“ (Theorie der kognitiven Reserve) interpretiert. In der dritten Untersuchung sollte anhand der neueren Forschungskriterien für AD (Dubois et al., 2007) und unter Berücksichtigung von Biomarkern der Einfluss von Geschlecht und prämorbider Intelligenz auf episodische Gedächtnisleistungen überprüft werden. Es konnte gezeigt werden, dass insbesondere Frauen mit niedrigem IQ vulnerabel gegenüber visuell-räumlichen Gedächtnisdefiziten sind, trotz vergleichbarer Aktivität der neurodegenerativen Erkrankung (gemessen am Tau-Wert) im Vergleich zu Frauen mit hohem IQ und Männern mit niedrigem IQ. Fazit: Die Ergebnisse der Arbeit haben zum einen Bedeutung für versorgungswissenschaftliche Anwendungen. So wurden einfache Screening-Verfahren erprobt, die auch unter den zeitlichen Begrenzungen in fachärztlichen und allgemeinmedizinischen Praxen eine frühe Erkennung einer dementiellen Symptomatik erlauben. Zum anderen leistet die Arbeit einen Beitrag zum besseren Verständnis der Beziehung zwischen neuropsychologischen und neurochemischen (Biomarker) Verfahren. So wurde gezeigt, dass die differenzierte Frühdiagnostik der Alzheimer-Erkrankung neben der Verwendung von Biomarkern auch eine differenzierte neuropsychologische Diagnostik unter Berücksichtung von Geschlechtsunterschieden und Unterschieden bei der prämorbiden Leistungsfähigkeit erfordert.

The growing number of age-associated disorders, especially dementia related disorders result in increased use of health services. With emergence of new treatment options for these disorders, early detection of cognitive impairment is warranted. Therefore, improvement of screening and diagnostic tools is necessary. In the first investigation, several brief screening tests were assessed individually as well as in combination in N=232 subjects of an outpatient memory clinic. Patients with Alzheimer´s Disease (AD; NINCDS-ADRDA criteria) and Mild Cognitive Impairment (MCI; Petersen criteria) were compared to depressed subjects and healthy controls. It was shown that brief screening measures that even can be applied in the general practitioner´s office provide a sensitive and specific diagnosis of a dementia syndrome. Diagnostic accuracies were 0.89 and 0.9 for AD patients and 0.71 and 0.77 for MCI subjects compared to healthy controls. A combination of screening tools provided even better classification scores. With a specific selection of tools it was also possible to detect cognitive deficits in depressed patients. It was the goal of the second investigation to assess gender differences in the cognitive profiles of very mild AD (NINCDS-ADRDA criteria; MMSE ≥ 22) and subjects with MCI. A specific purpose was to directly compare verbal with visuospatial episodic memory performance in male and female subjects. It was shown that episodic memory performance differed between male and female MCI subjects and AD patients according to the modality of material (verbal vs. visuospatial). Results were interpreted within the framework of the “cognitive reserve theory”. In the third investigation, the new research criteria for probable AD (Dubois et al., 2007) were applied to study the influence of both, gender and intelligence on episodic memory with respect to biomarker profiles. It was shown that women with lower IQ are particularly vulnerable to visuospatial deficits compared to women with higher IQ and men with the same IQ level despite comparable activity (t-tau values) of the neurodegenerative disease. Conclusion: The results of the present work on one hand have an impact on medical practice. Easy to administer and less time consuming screening measures were tested. Some single items even can be used for bedside testing of cognitive deficits. A composite of screening measures suitable for the general outpatient care or special services allows an early detection of a dementia syndrome with sensitivities and specificities comparable to methods used for other widespread diseases. Moreover, the results of the present work contribute to a better understanding of the relation between neuropsychological and neurochemical (biomarker) methods. Early diagnosis of Alzheimer´s disease requires both, determination of biomarkers and elaborated neuropsychological assessment that considers gender differences and premorbid intellectual level.