dc.contributor.author
Johann-vor-der-Brüggen, Verena
dc.date.accessioned
2018-06-07T23:45:33Z
dc.date.available
2006-05-15T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/10936
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-15134
dc.description
Deckblatt-Impressum
persönlicher Dank
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis
Einleitung
Literaturübersicht
Material und Methoden
Ergebnisse
Diskussion
Zusammenfassung
Summary
Literaturverzeichnis
Anhang
Tabellenverzeichnis
Abbildungsverzeichnis
Danksagung
Lebenslauf
Selbständigkeitserklärung
dc.description.abstract
Adenosin ist ein Neuromodulator, der an einer Vielzahl von physiologischen und
pathologischen Vorgängen beteiligt ist. Im ZNS ist Adenosin unter anderem an
der Regulation von motorischen Prozessen und dem Verhalten beteiligt. Adenosin
übt seine biologischen Funktionen über G-Protein gekoppelte, membrangebundene
Adenosin-Rezeptoren aus, von denen mit A1, A2A, A2B und A3 derzeit vier
Subtypen bekannt sind. Im Gehirn dominieren die Adenosin-A1 und A2A
Rezeptoren, wobei die Adenosin-A2A Rezeptoren hauptsächlich im Striatum
lokalisiert sind. Hier interagieren die Adenosin-A2A Rezeptoren reziprok mit
kolokalisierten Dopamin-D2 Rezeptoren. Eine Degeneration des Striatums mit
progressiver Verarmung an Dopamin führt zum klinischen Bild des Morbus
Parkinson. Diese Erkrankung zählt in Deutschland zu den häufigsten
neurodegenerativen Krankheiten. Die Bewegungsstörungen, die mit dieser
Erkrankung einhergehen, können durch Adenosin-A2A Rezeptor-Antagonisten
positiv beeinflusst werden. Neben einer Anti-Parkinson-Wirkung gibt es in
Tiermodellen der Depression Hinweise darauf, dass Adenosin-A2A Rezeptor-
Antagonisten auch einen antidepressiven Effekt ausüben können. Bei der
Depression handelt es sich um eine psychiatrische Erkrankung mit sehr hoher
Prävalenz. In europäischen Ländern liegt ihre Häufigkeit bei 5-10 %. Die
genauen pathophysiologischen Mechanismen, die ein Zustandekommen der
Depression bedingen, sind bislang noch nicht vollständig aufgeklärt. Neben
einer Beteiligung von Serotonin und Noradrenalin wird auch Dopamin eine
wichtige Bedeutung in der Depression zugesprochen. Ziel dieser Arbeit war es,
die Wirkung von drei Adenosinrezeptor-Antagonisten mit unterschiedlicher
Selektivität zum Adenosin-A2A Rezeptor in einem Tiermodell der Parkinsonschen
Erkrankung, der Haloperidol-induzierten Katalepsie und in zwei Tiermodellen
der Depression, dem Forced Swim Test und der Olfaktorischen Bulbektomie zu
untersuchen. Bei den Substanzen handelte es sich um den unselektiven
Adenosinrezeptor-Antagonisten Theophyllin, einen moderat selektiven (elbion
Substanz A) und einen selektiven (KW-6002) Adenosin-A2A Rezeptor-Antagonisten.
In der Haloperidol-induzierten Katalepsie wurde neben dem
Zeit-/Wirkungsverlauf auch ein möglicher Zusammenhang der antikataleptischen
Wirkung mit dem Grad der Subtypselektivität der eingesetzten Adenosinrezeptor-
Antagonisten untersucht. Alle drei untersuchten Substanzen führten sowohl bei
der Maus als auch der Ratte zu einer deutlichen Reduktion des Haloperidol-
induzierten kataleptischen Zustands. Der unterschiedliche Wirkungsgrad und
Unterschiede in der Dauer der Wirkung war durch pharmakokinetische
Unterschiede und nicht durch einen unterschiedlichen Grad an
Subtypselektivität bedingt. Die antikataleptisch wirksamen Substanzen wurden
nachfolgend auf eine antidepressive Wirkung im Forced Swim Test an der Maus
untersucht. In den dabei eingesetzten Dosierungen konnten alle drei
Adenosinrezeptor-Antagonisten in den jeweils eingesetzten Dosierungen die
Immobilitätszeit signifikant reduzieren. Eine Reduktion der Immobilitätszeit
wird in diesem Modell mit einem antidepressiven Effekt korreliert. Dieser
antidepressive Effekt der drei Adenosinrezeptor-Antagonisten wurde
weitergehend in der Olfaktorischen Bulbektomie in der Ratte, einem anerkannten
Modell der Depression, untersucht. Die Entfernung der Bulbi olfactorii
induziert zahlreiche neurochemische, neuroendokrine, neuroimmunologische und
verhaltensassoziierte Veränderungen. So zeigen bulbektomierte Tiere in einer
aversiven, neuen Umgebung eine gesteigerte lokomotorische Aktivität. Diese
Verhaltensveränderung wird der klinischen Situation beim Menschen entsprechend
durch subchronische und nicht wie beim Forced Swim Test durch akute Gabe von
Antidepressiva aufgehoben. Die über einen Zeitraum von 15 Tagen applizierten
Adenosinrezeptor-Antagonisten führten jedoch im Gegensatz zu den eingesetzten
Standardsubstanzen Imipramin und Amitriptylin nicht zu einer Attenuierung der
Hyperaktivität bulbektomierter Tiere. Der im Forced Swim Test beobachtete
antidepressive Effekt konnte damit in diesem Modell nicht beobachtet werden.
So steigerten Theophyllin (30 mg/kg KGW p.o. 1 x täglich), elbion Substanz A
(30 mg/kg KGW p.o. 2 x täglich) und KW-6002 (10 mg/kg KGW p.o. 1 x täglich)
die lokomotorischen Aktivität der bulbektomierten Tiere zusätzlich. Ein
signifikanter Effekt wurde dabei allerdings nur durch die Behandlung mit
elbion Substanz A erreicht. Bei scheinoperierten Tieren führte die Behandlung
mit Theophyllin und KW 6002 analog zu den bulbektomierten Ratten zu einer
Steigerung der lokomotorischen Aktivität im Open Field. Aufgrund dieser
antriebssteigernden und motorisch stimulierenden Eigenschaft von Adenosin-A2A
Rezeptor-Antagonisten ist die antidepressive Wirksamkeit der Adenosinrezeptor-
Antagonisten im Forced Swim Test als vorsichtig und möglicherweise falsch
positiv zu bewerten. Die Olfaktorische Bulbektomie, die hauptsächlich als
Modell der agitieren Form der Depression beim Menschen verstanden wird, ist
jedoch vermutlich nicht geeignet, die antidepressive Wirksamkeit von motorisch
stimulierenden Substanzen eindeutig zu detektieren. Eine falsch negative
antidepressive Wirkung der getesteten Adenosinrezeptor-Antagonisten in diesem
Modell ist demnach möglich. Erst Untersuchungen an Patienten mit verschiedenen
Formen der Depression dürften zeigen, ob Adenosin-A2A Rezeptor-Antagonisten
für die Behandlung insbesondere der gehemmten Depression geeignet sind.
de
dc.description.abstract
Adenosine is a neuromodulator which is involved in a multitude of both
physiological and pathological mechanisms in the body. Within the CNS,
adenosine plays an important role in the regulation of motor processes and
behaviour. Its biological effects are mediated through interaction with one of
four G protein-coupled, membrane-bound receptor subtypes currently known as
A1, A2A, A2B and A3. The adenosine A1 and A2A receptors predominate in the
brain whereas the adenosine A2A receptors are mainly located in the striatum.
In the striatum, the adenosine A2A receptors antagonistically interact with
colocalized dopamine D2 receptors. A degeneration of the striatum with a
progressive depletion of dopamine leads to the clinical situation of
Parkinson´s Disease. This disease belongs to the most common neurodegenerative
disorders in Germany. The motor impairment which comes along with this disease
can be improved with adenosine A2A receptor antagonists. In addition to this
antiparkinsonian effect, animal models of depression also indicate an
antidepressant effect of these compounds. Depression is a psychiatric disease
with a high prevalence within the population. In European countries, 5 10 % of
the population is affected. The exact pathophysiological mechanisms that
underlie human depression are not yet completely understood. Besides the
involvement of serotonine and noradrenaline, dopamine also seems to play an
important role. The goal of this project was to investigate the effect of
three adenosine receptor antagonists of different subtypselectivity to the
adenosine A2A receptors in the Haloperidol-induced catalepsy, an animal model
for Parkinson´s disease, and in two animal models of depression, namely the
Forced Swim Test and the Olfactory Bulbectomy. The substances used in this
project were the unselective adenosine receptor antagonist Theophylline, the
moderately selective elbion substance A and the highly selective KW 6002. In
the Haloperidol-induced catalepsy, a possible correlation of the
anticataleptic effect and the level of subtypselectivity of the investigated
adenosine receptor antagonists was examined in addition to the time-effect
curve. All three substances led to a clear reduction of the Haloperidol-
induced catalepsy in the mouse and the rat. Differences in the level of effect
and its duration were produced by pharmacokinetic parameters rather than the
level of subtypselectivity. The anticataleptic effective compounds were then
examined for an antidepressant effect in the Forced Swim Test in mice. The
examined dosages of all three adenosine receptor antagonists revealed an
antidepressant effect by significantly reducing the immobility time. This
antidepressant effect was further investigated in the Olfactory Bulbectomy in
rats, a valid animal model of depression. The removal of the olfactory bulbs
induces numerous neurochemical, neuroendocrine and neuroimmune changes and
also changes in the rats' behaviour. So bulbectomized rats show hyperactivity
in a new, aversive environment. Paralleling the clinical situation in humans,
this behavioural feature is reversed only by chronic treatment with
antidepressants and not after acute treatment like in the Forced Swim Test.
The adenosine receptor antagonists were applied to the animals for fifteen
days. The antidepressant effect of the adenosine receptor antagonists that
could be observed in the Forced Swim Test could not be seen in the Olfactory
Bulbectomy. Unlike Imipramine and Amitriptyline, the two reference compounds,
the treatment with adenosine receptor antagonists did not attenuate the
hyperactivity of the bulbectomized rats. Theophylline (30 mg/kg b.w. p.o.
sid), elbion substance A (30 mg/kg b.w. p.o. bid) and KW 6002 (10 mg/kg p.o.
sid) further increased the locomotor activity of the bulbectomized rats. A
statistically significant effect however was only achieved after treatment
with elbion substance A. In the sham-operated animals, treatment with
Theophylline and KW 6002 also led to an increase in locomotor activity in the
Open Field. Due to this stimulative effect of adenosine A2A receptor
antagonists an antidepressant efficacy of the adenosine receptor antagonists
in the Forced Swim Test should be evaluated cautiously. It is possible that
the antidepressant effect in the Forced Swim Test reveals a false positive
result. The Olfactory Bulbectomy is mainly used as an animal model for
agitated depression. The likelihood is that it is not the adequate model for
detecting an antidepressant efficacy of motor stimulating compounds. A false
negative antidepressant effect of the investigated adenosine receptor
antagonists in this model seems to be likely. Clinical studies in patients
with different forms of depression should show whether adenosine A2A receptor
antagonists are suitable for an antidepressant treatment especially of the
inhibited depression.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Parkinson´s disease
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::630 Landwirtschaft::630 Landwirtschaft und verwandte Bereiche
dc.title
Pharmakologische Charakterisierung subtypselektiver Adenosinrezeptor-
Antagonisten in Tiermodellen der Parkinsonschen Erkrankung und der Depression
dc.contributor.firstReferee
Univ.-Prof. Dr. Heidrun Fink
dc.contributor.furtherReferee
Univ.-Prof. Dr. Rudolf Morgenstern
dc.contributor.furtherReferee
PD Dr. Chris Rundfeldt
dc.date.accepted
2006-02-10
dc.date.embargoEnd
2006-05-16
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000002152-7
dc.title.translated
Pharmacological characterisation of subtype-selective adenosine receptor
antagonists in animal models of Parkinson´s disease and depression
en
refubium.affiliation
Veterinärmedizin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000002152
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2006/280/
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000002152
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free
dcterms.accessRights.openaire
open access