Modulation of hippocampal sharp wave-ripple activity in vitro

Abstract

Sharp wave-ripple-complexes (SPW-Rs) in the intact rodent hippocampus are characterized by slow field potential transients superimposed by ~200 Hz ripple oscillations. Similar events have been recorded in hippocampal slices where SPW-Rs occur spontaneously or can be induced by repeated application of high frequency stimulation (HFS), a standard protocol for induction of long- term potentiation (LTP). SPW-Rs are thought to be involved in memory consolidation process in which transiently stored information is transferred from the hippocampus into the cortical mantle. We used rat hippocampal slices to investigate neuromodulatory effects of the systemic neuromodulator norepinephrine (NE), of the cholinergic agonist nicotine and of the local neuromodulator CNP on stimulus-induced SPW-Rs in the CA3 and CA1. NE dosedependently and reversibly suppressed the generation of SPW-Rs via activation of α1 adrenoreceptors (ARs), as indicated by effects of α AR agonist phenylephrine and preserved effect of NE in presence of the β−AR antagonist propranolol. In contrast, activation of β1 ARs by dobutamine significantly increased the incidence of SPW-Rs and facilitated induction of both LTP and SPW-Rs within the CA3 network. Suppression of SPW-Rs by NE was linked to presynaptic modulation of transmitter release via α1 ARs-mediated reduction in presynaptic Ca2+ uptake. Nicotine, in moderate doses, facilitated expression and induction of SPW-Rs and transformed them into REDs at high concentration. This transition was associated with reduced inhibitory conductance in CA3 pyramidal cells, and this effect was mimicked by administration of low concentrations of bicuculline (1-3 μM). CNP reduced the expression of SPW-Rs in area CA3 and CA1. NE, nicotine and CNP, by modulating hippocampal SPW-Rs, may play a pivotal role in formation of hippocampal- dependent cognitive functions. NE-mediated abrupt and sudden suppression of SPW-Rs might be crucial for switching between behaviors related network states in hippocampus and therefore allow different modes of information processing. In addition, NE by facilitating the induction of hippocampal synaptic plasticity via β ARs may play a crucial role in formation of memory.

Sharp wave-ripple Komplexe (SPW-Rs), die im Hippocampus lebender Ratten auftreten, sind durch langsame Netzwerkdepolarisationen charakterisiert, die von ~200 Hz schnellen Rippleoszillationen überlagert sind. Ähnliche Ereignisse sind in hippocampalen Akuthirnschnittpräparaten registriert worden, wo sie entweder spontan auftreten oder durch wiederholte Applikation von Hochfrequenzstimulationsserien (HFS) induziert werden können, die ein Standard Protokoll zur Induktion von synaptischer Langzeitplastizität (LTP) darstellen. Derzeit wird angenommen, dass SPW-Rs wesentlich in den Prozess der Gedächtniskonsolidierung involviert sind, während dessen kurzfristig gespeicherte Informationen aus dem Hippocampus in den Neokortex übertragen werden. Für die vorliegende Arbeit wurden hippocampale Akutschnittpräparate benutzt, um neuromodulatorische Effekte der systemisch wirksamen Neuromodulatoren Norepinephrine (NE) sowie des cholinergen Agonisten Nikotin und des lokal wirksamen Neuromodulators CNatriuretuisches Peptid (CNP) auf stimulus-induzierte SPW-Rs in der CA3 und CA1 Region zu untersuchen. NE unterdrückte dosisabhängig und reversibel die Generation von SPW-Rs durch Aktivierung der α1 Adrenorezeptoren (ARs), wie einerseits durch den α AR Agonisten Phenylephrin und andererseits durch Koapplikation des β AR antagonisten Propraponol und NE gezeigt werden konnte. Im Gegensatz dazu erhöhte sich die Inzidenz der SPW-Rs während Applikation von Dobutamin, einem β AR Agonisten, der ebenfalls sowohl die Induktion von LTP als auch von SPW-Rs in Area CA3 fazilitierte. Die Blockade der SPW-Rs durch NE wurde hierbei durch eine präsynaptische Modulation der Transmitterfreisetzung über α1 ARs verursacht, der eine Reduktion der präsynaptischen Ca2+ Aufnahme zu Grunde lag. Desweiteren fazilitiete Nikotin in moderaten Konzentrationen die Expression und Induktion von SPW-Rs, während hohe Dosen SPW-R Aktivität in rekurrente, epileptiforme Netzwerkentladungen (REDs) transformierte. Diese Transformation ging mit einer verringerten inhibitorischen Leitfähigkeit in CA3 Pyramidenzellen einher. Ähnliche Effekte wurden durch Applikation von Bicuculline in geringen Dosierungen (1-3 μM) beobachtet. Weiterhin war die Expression von SPW-Rs in der CA3 und CA1 Region in Gegenwart von CNP reduziert. Durch Modulation der SPW-R Aktivität spielen NE, Nikotin und CNP wahrscheinlich eine wesentliche Rolle beim Aufbau von hippocampus-abhängigen höheren kognitiven Funktionen. Die durch NE verursachte abrupte Unterbrechung der SPW-Rs ist hierbei höchstwahrscheinlich wesentlich am raschen Wechsel zwischen verschiedenen verhaltensabhängigen Netzwerkzuständen im Hippocampus beteiligt, wodurch verschiedene Modi der Informationsverarbeitung ermöglicht werden. Darüber hinaus könnte NE durch die Fazilitierung von synaptischer Plastizität im Hippocampus über β1 ARs eine wichtige Rolle beim Gedächtnisaufbau zufallen.