Der Einfluss von Es-Citalopram auf den Nerve Growth Factor und den Brain- Derived Neurotrophic Factor im Rattenhirn und Serum unter chronischen Stressbedingungen

Abstract

Wir untersuchten in einem bereits erprobten Rattenmodell, in dem chronischer Stress zu depressionsähnlichem Verhalten führt, den Effekt von Es-Citalopram als verbreitet angewendetes potentes Antidepressivum auf BDNF und NGF. Bisher war wenig über die Wirkung von Es-Cit auf neurotrophe Faktoren unter pathologischen Bedingungen wie beispielsweise stressinduzierten Erkrankungen (u. a. Depression) bekannt. Mittels eines hoch sensitiven ELISA bestimmten wir BDNF und NGF in repräsentativen Hirnregionen: dem Hippocampus, dem frontalen Kortex, dem übrigen Neokortex sowie dem Cerebellum, in dem wir als Kontrollgruppe auch unter pathologischen Bedingungen keine Veränderungen erwarteten. Gleichzeitig wurde die Möglichkeit geprüft, ob es zu einer interhemisphärischen Expressionsdifferenz kommt - als Ausdruck eines seitendifferenten neuronalen Schadens bzw. einer differenten Aktivität. Um eine mögliche klinische Anwendung der Serum-Neurotrophin-Konzentrationen - beispielsweise als Monitoring einer antidepressiven Therapie mit Es-Cit oder als Indikator der Schwere einer Depression - zu untersuchen, überprüften wir die Korrelation der im Serum bestimmbaren Neurotrophin-Level mit denen der pathologisch veränderten Hirnregionen. Bei den Stress ausgesetzten Ratten fanden wir einen signifikanten Anstieg von BDNF sowohl im linken als auch im rechten Kortex (101 %), der durch die Gabe von Es-Cit ausgeglichen wurde. Ein ähnlicher, jedoch statistisch nicht signifikanter Trend ließ sich im Hippocampus nachweisen. Lediglich im rechten Kortex der gestressten Ratten zeigte sich eine Es-Cit-abhängige NGF-Reduktion (p=0.027). Die Ergebnisse sprechen für einen durch Stress induzierten neuronalen Schaden, unter welchem BDNF nach einer Latenz kompensatorisch verstärkt ausgeschüttet wird. Anhand unseres Studiendesigns konnte der Zustand nach einer langandauernden chronischen Belastung evaluiert werden. Weitere Zeitreihen sollten zukünftig den Verlauf des neuronalen Schadens und der korrelierenden BDNF-Regulation untersuchen. Die im Vergleich zur stressinduzierten Erhöhung relativ niedrigere Expression von BDNF könnte auf einen durch Es-Cit verminderten neuronalen Schaden entweder auf der Verhaltensebene oder direkt molekularbiologisch zu erklären sein. Letzteres ist allerdings vor dem Hintergrund der wiederholt berichteten BDNF-Erhöhung unter Es-Cit-Gabe bei gesunden Tieren und Menschen eher unwahrscheinlich. Auch in unserer Studie zeigte sich für die gesunden mit Es-Cit behandelten Tiere diese relative Erhöhung der BDNF-Konzentration. Gleichzeitig verweisen unsere Daten auf die Notwendigkeit, die BDNF-Expression differenziert und hirnregionabhängig zu betrachten, zumal neben den beschriebenen Veränderungen der Gehalt von BDNF und NGF im Bereich des frontalen Kortex, des Kleinhirns und im Serum innerhalb der unterschiedlichen Gruppen sowohl unter Stress als auch unter der Behandlung mit Es-Cit konstant blieb. Zwischen dem Körpergewicht und dem BDNF- Gehalt im Serum fand sich eine inverse behandlungsunabhängige Korrelation, die ähnlich bereits bei Frauen im gebärfähigen Alter beschrieben worden war und weitere Untersuchungen dieses Phänomens nach sich ziehen sollte. Für das nähere Verständnis der molekularbiologischen Korrelate bietet sich das beschriebene Tiermodell an. Zwischen den Serumspiegeln von BDNF und den Protein-Levels in den untersuchten Hirnregionen fand sich wie angedeutet keine Korrelation. Damit kann die Serum-Konzentration weder ein Indikator für eine erfolgreiche antidepressive Therapie noch für die Schwere der Erkrankung sein. Darüber hinaus wurde eine interhemisphärische Differenz im BDNF- und NGF- Gehalt zwischen dem linken (BDNF 157 %, NGF 13 %) und dem rechten Hippocampus deutlich, die unabhängig von jeglicher Behandlung in allen Tieren zu finden waren. Eine seitendifferente Expression von Neurotrophinen wird im Hinblick auf funktionelle Unterschiede beim Menschen kontrovers diskutiert. Um Fehlinterpretationen zu vermeiden, erscheint es grundsätzlich notwendig, die Hemisphären separat zu betrachten, da die interhemisphärische Differenz zwischen den verschiedene Untersuchungsgruppen durch äußere Bedingungen wie beispielsweise Stress variieren kann. Zusammenfassend zeigten BDNF und NGF durch Es-Citalopram beeinflussbare Unterschiede in unserem Modell, die auf ein neurobiologisches Korrelat für diese Erkrankungen hinweisen könnten.

Escitalopram (ES-CIT) is a widely used, highly specific antidepressant. Until now there has been very little evidence on how this drug Endogenous neurotrophins are thought to be important factors in the pathophysiology of stress-related disorders such as depression, but the effect of ES-CIT on neurotrophins is incompletely understood. Using a well-characterized rat model in which chronic stress induces depression-like behavior, we determined the levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and nerve growth factor (NGF) in representative brain regions and serum using a highly sensitive improved fluorometric two-site ELISA system. Furthermore we investigated whether side different neuronal damage or activity leads to interhemispheric differences in neurotrophic expression.. To investigate a possible diagnostic role of serum-BDNF and NGF e.g. for monitoring antidepressant treatment or as an indicator for the severity of depression we correlated the serum concentrations with the concentration of BDNF/NGH in various brain areas affected by pathologic changes. There was a significant increase of BDNF in the left and right cortices after stress treatment (101%) that was reversed by application of ES-CIT. A similar, but not significant trend could be seen in the hippocampus. An ES-CIT-dependent NGF reduction in stressed rats was detectable in the right cortex only (P = 0.027). These results may contribute to an initial stress- induced neuronal damage, which results in a compensatory upregulation of neurotrophine expression. Our results represent an endpoint after longterm stress exposure. Further investigations will show the time course of neuronal damage and BDNF expression. Etwas verwirrender Satz, Alternative? Future investigations with repeated sampling at different time points will elucidate the dynamic interplay of neuronal damage and BDNF expression over timeBDNF expression is upregulated after long term stress exposure, but we found a significantly lower BDNF expression in Es-Cit treated animals. It is known that under physiological conditions, Es-Cit leads to an upregulation of BDNF. Therefore, we do not expect a direct molecular pathway between BDNF downregulation and Es-Cit. Rather it must be a behavioral change under Es-Cit treatment which protects theses stressed rats against neuronal damage Our data suggest that BDNF expression needs to be evaluated seperately in every brain region. We found a negative correlation between body weight and BDNF content in serum. This has previously been described within a cohort of young women.Our rat model could potentially be useful in further studies of this association. We did not find a correlation between serum BDNF levels and BDNF expression in several brain regions, making serum BDNF unsuitable as a biomarker for pathologic changes within the brain. (Because of this missing link BDNF levels in serum cannot indicate the success of antidepressant treatment or the severity of a depression.) Furthermore we found an interhemispheric difference in hippocampal BDNF and NGF expression. The left hippocampus contained significantly higher amounts of BDNF protein (2.5-fold increase) than the right hippocampus. These interhemispheric differences were unrelated to stress or ES-CIT treatment in all animals. BDNF and NGF of the frontal cortex, cerebellum, and serum did not change between the study groups. In conclusion, BDNF and NGF show substantial changes in this rodent model of chronic social stress. These changes can be modulated by antidepressant treatment with ES-CIT and therefore may constitute a neurobiological correlate for the disease.