Graft-Versus-Host-Disease nach NIH-Klassifikation bei Patienten mit Akuter Lymphatischer Leukämie: Klinische Präsentation, Prognostische Relevanz und Nachweis eines Potenten Graft-Versus-Leukämie-Effekts

Abstract

Die akute lymphatische Leukämie (ALL) des Erwachsenen ist eine der selteneren hämatologischen Neoplasien, die trotz intensiver Behandlung in vielen Fällen mit einer schlechten Heilungsprognose assoziiert ist. Bei Hoch- und Höchstrisikopatienten besteht daher die Indikation für eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSZT) vom Familien- oder Fremdspender. Das Outcome der allo-HSZT wird hierbei maßgeblich vom Auftreten einer akuten und/oder chronischen Graft-versus-Host-Disease (aGVHD bzw. cGVHD), einer von Spender-T-Zellen vermittelten Immunreaktion, bestimmt. Die Unterscheidung zwischen akuter und chronischer GVHD basiert historisch auf rein zeitlichen Kriterien, je nachdem, ob die ersten Symptome vor oder nach Tag 100 auftreten. Da jedoch im Zusammenhang mit der Einführung dosisreduzierter Konditionierungsprotokolle deutlich geworden ist, dass die aGVHD auch nach Tag 100 bzw. die cGVHD vor Tag 100 auftreten kann, und da beide Ausprägungen der GVHD mit einer unterschiedlichen Prognose und Therapie assoziiert sind, ist im Jahr 2005 durch das National Institute of Health (NIH) eine neue GVHD-Klassifikation vorgestellt worden, die nun auch biologische Merkmale berücksichtigt. Zudem ist mit der Revision die späte aGVHD als dritte Kategorie eingeführt sowie eine Subkategorisierung der cGVHD in klassische und Overlap-Form vorgenommen worden. Mittlerweile sind Studien zur NIH- Klassifikation in primär heterogenen Patientenkollektiven vorgelegt worden, allerdings liegen noch sehr wenig Daten zu spezifischen Indikationen vor, insbesondere nicht hinsichtlich der ALL. Das Ziel der vorliegenden Arbeit besteht zum einen in der Darstellung der klinischen und prognostischen Relevanz der NIH-Kriterien für die Diagnose der ALL und zum anderen, davon ausgehend den Stellenwert des Graft-versus-Leukämie-Effekts (GVL) bei der ALL zu beschreiben. Zusätzlich soll die noch unzureichend belegte Wirksamkeit von Spender-Lymphozyten-Infusionen (donor lymphocyte infusions, DLI) bei der ALL- Therapie eruiert werden. In diese retrospektive Studie wurden 147 erwachsene ALL-Patienten mit erster allo-HSZT nach myeloablativer Konditionierung (myeloablative conditioning, MAC) im Zeitraum von 1995 bis 2009 eingeschlossen. Die Reklassifizierung der GVHD basierte auf den NIH-Kriterien und standardisierten Erhebungsbögen. Grundlage der statistischen Analyse bildeten Kaplan-Meier-Kurven, Cox-Regressions-Modelle mit GVHD als zeitabhängiger Kovariable bzw. die kumulative Inzidenz mit kompetitiver Risikoanalyse. Das 5-Jahres-Gesamtüberleben (overall survival, OS) der Gesamtkohorte beträgt 43%, die Rezidivrate im ersten Jahr post-HSZT 23%. Haupttodesursache ist das Rezidiv, gefolgt von GVHD. Die kumulative Inzidenz für aGVHD, späte aGVHD und cGVHD ist 63%, 12% bzw. 41%; die klassische cGVHD ist bei 40%, Overlap-Syndrom bei 60% diagnostiziert worden. Die Hauptmanifestationen bei aGVHD betreffen Haut und Leber, bei cGVHD Haut, Mundschleimhaut und Augen. Als signifikante Risikofaktoren bestätigen wir hohes Patientenalter (über 50 Jahre) und die Verwendung von peripheren Blutstammzellen (PBSZ) gegenüber Knochenmark. Die aGVHD Grad III/IV ist mit schlechtem OS aufgrund einer hohen Nicht-Rezidiv-Mortalität (NRM) assoziiert. Die cGVHD beeinflusst das OS positiv bei niedrigerer Rezidivinzidenz. Dies spricht für eine potente GVL-Reaktion. 44 mit DLI behandelte Patienten weisen eine Inzidenz von 60%, 5% und 57% für aGVHD, späte aGVHD und cGVHD auf. Eine cGVHD nach DLI steht ebenfalls im Zusammenhang mit verminderter Rezidivrate und verbessertem OS. Mithilfe der revidierten GVHD-Klassifikation lassen sich prognostisch relevante Subgruppen identifizieren. Es ist zudem der Nachweis eines cGVHD-assoziierten GVL-Effekts nach HSZT bzw. DLI-Gabe mit verbessertem OS gelungen.

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a rare disease entity in adults which is associated with a poor cure rate despite intensive treatment regimens. Standard therapy for high-risk patients is allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) with peripheral blood stem cells (PBSC) from related or unrelated donors. Post-HSCT outcome depends on the occurrence of acute and/or chronic Graft-versus-Host Disease (aGVHD or cGVHD), an immune reaction mediated by donor T cells. Historically aGVHD and cGVHD are classified based on the time of manifestation, either before or after day 100. However, studies on reduced-intensity conditioning (RIC) showed that aGVHD or cGVHD can occur later or earlier, respectively, than 100 days. Furthermore, both entities differ in their prognosis and thus in their treatment options. As of the 2005 introduction of the National Institute of Health (NIH) classification biological features of GVHD are included and late acute GVHD (aGVHD) is established as a third category besides classic aGVHD and chronic GVHD (cGVHD). cGVHD is further subdivided into classic and overlap syndrome. Most of the studies up to date use the classification in heterogenous cohorts. Seeing the lack of sufficient data on the NIH classification in specific indications, especially ALL, our objective is to illustrate the clinical presentation and identify the prognostic value for GVHD in ALL patients. Additionally, the role of donor lymphocyte infusions (DLI) to generate a Graft-versus-Leukemia (GVL) effect is evaluated. 147 adult ALL patients with first allogeneic HSCT after myeloablative conditioning (MAC) were included in this retrospective study. Statistical analysis was performed using Kaplan- Meier curves, cox-regression models with GVHD as a time-dependent co-variable and cumulative incidence studies with competing risk analysis. The cumulative incidence of aGVHD, late aGVHD and cGVHD is 63%, 12% and 41%, respectively. Classic and overlap cGVHD is found in 40% and 60% of patients. In aGVHD major organ involvement includes skin and liver, in cGVHD skin, mouth and eyes. As risk factors advanced recipient age (over 50 years) and the use of peripheral blood stem cells instead of bone marrow are identified. aGVHD Grade III/IV correlates with poor overall survival (OS) due to high non-relapse mortality (NRM). cGVHD in general is associated with reduced relapse resulting in improved OS. 44 patients treated with DLI and in those with subsequent cGVHD lower relapse incidence is observed. Both findings suggest strong evidence of a potent GVL reaction induced by cGVHD post HSCT and DLI. The clinical characterization of GVHD in ALL according to the 2005 NIH criteria enables the identification of distinct prognostic subgroups. Both cGVHD following HSCT and DLI application lead to a survival benefit based on a potent GVL effect.