Stroke, stress, and depression - evidence from a brain ischemia mouse model

Abstract

Emerging evidence in the last decade points out an association between stress, depression and stroke. Clinical studies report that a considerable portion of stroke survivors develop depression after stroke. Also, an increasing number of clinical case-control studies indicate an association between stress levels and ischemic stroke. Experimental studies focusing on the bi-directional interaction between stroke and stress as well as depression are crucial to better understand the pathophysiology of stroke and depression. This PhD work focuses on three separate projects that investigate the nature and mechanisms of this relationship. In study 1 the effects of 30 minutes left and right middle cerebral artery occlusion (MCAo) on mouse “anxiety”-like and “depression”-like behavior were evaluated. Left MCAo but not right MCAo led to chronic depression and anxiety-like behavior; citalopram treatment was shown to reverse these effects. 30 min MCAo caused significant and chronic reduction of striatal dopamine (DA) levels. Striatal DA loss was normalized to a large degree by citalopram treatment. Further histological analysis revealed a significant loss of dopaminergic neurons in ipsilateral ventral tegmental area (VTA) and Substantio Nigra (SN), as assessed by Tyrosine Hydroxylase (TH) immunostaining and NeuN-immunostaining. Cell loss in SN and VTA, and effects of MCAo were also significantly attenuated by citalopram treatment. Our study indicate that it is possible to model Post stroke depression in mouse models and provide interesting findings regarding the possible mechanisms that result in the observed changes, such as sustained depletion of dopamine. Study 2 and 3 investigate the effects of chronic stress on stroke outcome, endothelial function and oxidative stress load. Over the course of four weeks animals were exposed to a chronic stress procedure. Animals of the treatment group were given the I(f)-channel inhibitor ivabradine or glucocorticoid antagonist mifepristone. In both studies stress exposure increased adrenal gland weight, overall corticosterone levels and increased the lesion size after MCAo. Heart rate was both acutely and chronically elevated in the stressed mice. Both studies confirmed that chronic stress exposure impairs endothelium function and down regulates eNOS mRNA levels in the brain and aorta along with increasing the markers of oxidative stress. Both Ivabradine and mifepristone treatment reduced lesion size, normalized endothelial dysfunction and reduced oxidative burden. Both studies indicate that a significant reduction in endothelial function along with markedly increased oxidative stress may be a possible pathway by which stress can facilitate stroke.

Neu entdeckte Anzeichen im letzten Jahrzehnt weisen auf einen Zusammenhang von Stress, Depression und Schlaganfällen hin. Klinische Studien berichten, dass ein erheblicher Teil von Schlaganfall-Überlebenden im Anschluss Depressionen entwickeln. Außerdem zeigt eine zunehmende Anzahl von klinischen Fall- Kontroll-Studien einen Zusammenhang zwischen Stress und Schlaganfällen. Experimentelle Studien über die bidirektionale Interaktion zwischen Schlaganfällen und Stress als auch Depression sind ausschlaggebend zum Verständnis der Pathophysiologie von Stress und Depression. Diese Doktorarbeit konzentriert sich auf drei separate Projekte, welche die Natur und Mechanismen dieser Beziehung untersucht. In Studie 1 wurden die Effekte von 30 Minuten linken und rechten Verschluss der mittleren Zerebralarterie (MCAo) von "Angst" und "Depression" ähnlichem Verhalten an einer Maus ausgewertet. Nur die Linke MCAo führte zu chronischer Depression und ängstlichem Verhalten, eine Behandlung mit Citalopram hat den Effekt umgekehrt. 30 Minuten MCAo verursachte eine erhebliche und chronische Reduzierung des striatalen Dopaminspiegels (DA). Striataler DA Verlust wurde zum größten Teil durch die Behandlung mit Citalopram normalisiert. Eine weitere histologische Analyse zeigte einen großen Verlust von dopaminergen Neuronen im ipsilateralen ventralen tegmentalen Bereich, bewertet durch Tyrosinhydroxylase (TH) Immunfärbung und NeuN-Immunfärbung. Der Zellverlust in SN und VTA und die Effekte der MCAo wurden durch die Behandlung mit Citalopram erheblich geschwächt. Unsere Studie zeigt, dass es möglich ist Depression nach einem Schlaganfall in einem Mausmodell zu simulieren und eröffnete uns interessante Erkenntnisse über die möglichen Mechanismen, die in den beobachteten Veränderungen wie anhaltende Erschöpfung von Dopamin entstehen. Studie 2 und 3 untersuchen die Effekte von chronischem Stress auf einen Schlaganfall, Endothelfunktion und oxidative Stressbelastung. Über einen Zeitraum von vier Wochen wurden Tiere einer Prozedur von chronischem Stress ausgesetzt. Den Tieren in der Behandlungsgruppe wurden If-Kanal-Hemmer Ivabradin oder Glucocorticoide Antagonist Mifepristone verabreicht. In beiden Studien erhöhte Stress-Belastung das Gewischt der Nebenniere, den allgemeinen Corticosteron Spiegel und die Läsionsgröße nach der MCAo. Die Herzfrequenz der gestressten Mäuse war akut und chronisch erhöht. Beide Studien bestätigen, dass chronischer Stress die Endothelfunktion beeinträchtigt und die eNOS mRNA Spiegel im Gehirn und der Aorta herunterregelt und gleichzeitig die Marker für oxiditativen Stress erhöht. Die Behandlungen mit Ivabradin und Mifepristone reduzierten beide die Läsionsgröße, normalisierten die Endothelfunktion und reduzierten die oxidative Belastung. Beide Studien weisen darauf hin, dass eine erhebliche Reduzierung der Endothelfunktion zusammen mit deutlich erhöhtem oxidativen Stress zu einem Schlaganfall führen kann.