dc.contributor.author
Paul, Fabian Alexander
dc.date.accessioned
2018-06-07T23:38:09Z
dc.date.available
2017-12-01T11:00:48.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/10758
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-14956
dc.description.abstract
The formation of the forebrain is a very complex developmental process that is
highly dependent on proper orchestration and integration of various signaling
pathways. The WNT signaling pathway is one of the key regulators for
establishing regional identity during early forebrain development. For proper
WNT signal transduction the highly homologous low density lipoprotein
receptor-related proteins LRP5 and LRP6 (LRP5/6) are required as co-receptors
of the Frizzled receptor complex. Recently, LRP4 has been shown to act on
LRP5/6 function to modulate WNT signal transduction during the development of
various non-neuronal tissues. My aim was to shed light on common and distinct
functions of LRP4 and LRP5/6 regarding their role of transducing and
integrating WNT signaling during early forebrain development. I could show
that all three LRP candidates are expressed during critical developmental
stages of the mouse forebrain. From E9.5 onwards, Lrp4 and Lrp5/6 are co-
expressed in the dorsolateral domain of the developing Telencephalon. To
investigate gene interactions that contribute to the integration of WNT signal
transduction, I generated and analyzed Lrp4; Lrp5 and Lrp4; Lrp6 compound
mouse mutants, respectively. I could reveal distinct functions of LRP5 and
LRP6 in interplay with LRP4, since Lrp4; Lrp5 compound mutant embryos but not
Lrp4; Lrp6 compound mutants develop embryonic lethality at E10.5. Regarding
WNT dependent forebrain development, my results deliver lines of evidence that
LRP6 is essential for WNT signal transduction in neural progenitor cells
(NPCs) during early forebrain development. WNT downstream targets are markedly
downregulated in Lrp6 single mutant embryos at E9.5 and E10.5. Intriguingly,
this reduction in WNT target gene expression was partially reversed in the
dorsolateral domain of the prospective forebrain of Lrp4; Lrp6 compound mutant
embryos. The impact on the WNT pathway mediated by LRP4/LRP6 deficiency was
also reflected by reporter activity in NPCs on a TCF/Lef:H2B-GFP reporter
background. Furthermore, I could show for the first time that Lrp4; Lrp6
compound mutants develop excrescences in the neuroepithelium that result from
locally increased neural progenitor proliferation. These neuroepithelial
excrescences displayed elevated levels of WNT downstream target gene
expression compared to Lrp6 single mutant embryos. In addition, I could reveal
that WNT3a uptake in NPCs of the forebrain of Lrp6 single mutant embryos was
markedly reduced at E9.5, whereas Lrp4; Lrp6 compound mutants showed increased
WNT3a uptake at sites where neuroepithelial excrescences were located. Thus, I
conclude that LRP4 and LRP6 are crucial components of the canonical WNT
pathway in respect of balancing the proliferative activity of neuronal
progenitor cells in the developing forebrain. Moreover, it shows that a cell-
specific receptorsome is essential for NPCs to interpret the diverse
extracellular signals and ensure fine-tuned spatial and temporal control of
morphogen signals during early forebrain formation.
de
dc.description.abstract
Die Entwicklung des Vorderhirns ist einer der komplexesten Vorgänge während
der Embryogenese. Jede neuronale Progenitorzelle (NPZ) des Neuroepithels muss
dabei Signale verschiedener Signaltransduktionswege erkennen und korrekt
interpretieren. Der WNT Signalweg ist von entscheidender Bedeutung für die
Festlegung regionaler Zellspezifizierung während der frühen
Vorderhirnentwicklung. Für die korrekte Weiterleitung von WNT Signalen agieren
die sehr ähnlichen Low Density Lipoprotein Receptor-related Proteine LRP5 und
LRP6 (LRP5/6) als Co-Rezeptoren des Frizzled-Rezeptorkomplexes. Kürzlich
konnte gezeigt werden, dass bei der Entwicklung nicht neuronalen Gewebes LRP4
auf die Funktion von LRP5/6 einwirken und somit die WNT-Signaltransduktion
modulieren kann. Mein Ziel bestand darin gemeinsame und unterschiedliche
Funktionen von LRP4 und LRP5/6 in Bezug auf ihre Rolle in der WNT-
Signalkaskade während der frühen Vorderhirnentwicklung zu untersuchen. Ich
konnte nachweisen, dass alle drei LRP Kandidaten während der entscheidenden
Entwicklungsphase des frühen Telencephalons der Maus ab E9.5 koexprimiert
werden. Um mögliche Geninteraktionen untersuchen zu können, welche
ausschlaggebend für die Interpretation der WNT-Signale sein kann, habe ich
doppeldefiziente Mäuse für Lrp4; Lrp5 und Lrp4; Lrp6 generiert und analysiert.
Darüber hinaus konnte ich eine distinkte Rolle von LRP5 und LRP6 im
Zusammenspiel mit LRP4 aufdecken, da Lrp4; Lrp5 Doppelmutanten eine embryonale
Letalität bei E10.5 entwickelten, Lrp4; Lrp6 Doppelmutanten hingegen nicht.
Bezüglich WNT abhängiger Vorderhirnentwicklung konnte ich belegen, dass LRP6
ein essentieller Bestandteil der WNT-Signaltransduktion in neuronalen
Vorläuferzellen des Vorderhirns ist. In Lrp6 Einzelmutanten war die Expression
von WNT Zielgenen in NPZ deutlich reduziert bei E9.5 und E10.5.
Interessanterweise konnte diese verminderte Expression im Vorderhirn von Lrp4;
Lrp6 Doppelmutanten teilweise aufgehoben werden, so dass WNT Zielgene im
dorsolateralen Bereich des Telencephalons wieder detektierbar waren. Dieser
Einfluss auf die Vermittlung von WNT Signalen in Lrp4; Lrp6 Doppelmutanten
konnte durch Einkreuzen der TCF/Lef:H2B-GFP Reportermaus-Linie verifiziert
werden. Des Weiteren konnte ich erstmals zeigen, dass Lrp4; Lrp6
Doppelmutanten auf Grund von lokal erhöhter NPZ Proliferation neuroepitheliale
Auswüchse entwickelten. Diese Wucherungen wiesen eine erhöhte Expression von
WNT Zielgenen auf. Mit Hilfe von WNT3a Aufnahme-Assays war ich in der Lage
nachzuweisen, dass die Aufnahme von WNT3a in LRP6 defizienten NPZ des
Vorderhirns massiv reduziert war, jedoch in den neuroepithelialen Auswüchsen
der Lrp4; Lrp6 Doppelmutanten wiederum erhöht. Daher folgere ich, dass LRP4
und LRP6 essenzielle Bestandteile des WNT-Signalweges darstellen, die benötigt
werden, um die Balance der NPZ Proliferation im sich entwickelnden Vorderhirn
zu gewährleisten. Darüber hinaus wird deutlich wie wichtig eine
zellspezifische Rezeptorzusammensetzung ist, wenn es um die zeitliche und
räumliche Interpretation von Signalen während der Hirnentwicklung geht.
de
dc.format.extent
vii, 155 Seiten
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
wnt modulation
dc.subject
signal transduction
dc.subject
forebrain development
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie::571 Physiologie und verwandte Themen
dc.title
The Role of Low Density Lipoprotein Receptor-related Proteins for WNT Signal
Transduction During Early Forebrain Development
dc.contributor.contact
f.a.paul@gmx.net
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Thomas Willnow
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Ursula Koch
dc.date.accepted
2017-11-23
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000105971-2
dc.title.translated
Die Rolle der Low Density Lipoprotein Receptor-related Proteine im Lichte der
WNT Signaltransduktion während der frühen Vorderhirnentwicklung
de
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000105971
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000022823
dcterms.accessRights.dnb
free
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open access