Elektrophysiologische Veränderungen des Netzwerkverhaltens im MK-801 Tiermodell

Abstract

Eine Vielzahl von experimentellen und klinischen Hinweisen deutet auf pathophysiologische Veränderungen des Glutamat-Systems, insbesondere des NMDA Rezeptors, in der Schizophrenie hin. Die NMDA-Hypofunktionstheorie der Schizophrenie ist ein theoretisches und empirisches Erklärungsmodell, welches Veränderungen dieses glutamatergen Rezeptorsubtyps mit ätiologischen und entwicklungsrelevanten Aspekten der Schizophrenieforschung theoretisch verbindet und experimentell überprüfbar macht. In der vorliegenden Arbeit wurden Ratten und Mäuse systemisch mit dem NMDA-Rezeptor Antagonisten MK-801 vorbehandelt und im Zustand der so induzierten, akuten NMDA-Hypofunktion elektrophysiologisch untersucht. Kombinierte Entorhinalkortex/Hippokampus- Hirnschnittpräparate wurden entnommen und in vitro auf pathologische Veränderungen auf zellulärer und Netzwerkebene untersucht. Hierbei konnten eine Reihe von signifikanten und charakteristischen Veränderungen im MK-801-Pychosemodell festgestellt werden: a) Der hochfrequente Signaltransfer (Gamma-Frequenzbereich) vom Entorhinalkortex zum Hippokampus wird im MK-801 vorbehandelten Tier geringer unterdrückt als im Kontrolltier; b) Kainat- induzierte Gamma-Oszillationen weisen eine höhere Amplitude und geringere Frequenz auf ; c) Die Ruhemembranpotentiale der Pyramidenzellen sind signifikant erhöht und d) Die Amplituden der mit Mikroelektroden abgeleiteten inhibitorischen, postsynaptischen Potentiale (IPSPs) sind signifikant vergrößert. Die Abweichungen auf zellulärer Ebene wirken sich auf die Erregungsfähigkeit verschiedener Zelltypen und somit auf das Netzwerkverhalten im MK-801 Tier insgesamt aus. Das hier beschriebene pathologische Netzwerkverhalten des Hippokampus ließ sich experimentell auf Veränderungen in der Aktivität der intrazellulären Natrium-Kalium Pumpe zurückführen. In einem weiteren, klinischen Teil wurde die Auswirkung der Val66Met Allele auf die Konzentrationen von N-acetylaspartate (NAA), Kreatin und Phosphokreatin in verschiedenen Hirnregionen gesunder Kontrollpersonen untersucht. Da diese körpereigenen Proteine in einer Vielzahl von psychiatrischen Erkrankungen in einzelnen Hirnregionen deutlich verringert sind, ist eine positive und protektive Wirkung der erhöhten Transkription durch Val66Met anzunehmen. Tatsächlich ließ sich experimentell feststellen, dass Kontrollpersonen mit Val66Met Genom gegenüber Kontrollpersonen ohne diese genetische Ausprägung signifikant erhöhte NAA-Konzentrationen im anterioren Cingulum aufwiesen, im Hippokampus jedoch geringere Konzentrationen von Kreatin und Phosphokreatin auftraten.

Numerous experimental and clinical clues point to pathological changes of the glutamate system, specifically the NMDA-receptor, in schizophrenia. The NMDA- hypofunction theory of schizophrenia represents a theoretical and empirical model which links alterations in this glutamatergic receptor subtype to etiological and developmental aspects of schizophrenia and enables empirical testing. In the herein presented research rats and mice were systemically injected with the NMDA-receptor antagonist MK-801 and electrophysiologically studied during the induced, acute NMDA-hypofunction status. Combined entorhinal-hippocampal slice preparations were harvested and pathological changes at the cellular and network levels were investigated. A number of significant and characteristic changes in the MK-801 model were found: a) The high-frequent signal transfer (gamma frequency) from the entorhinal cortex to the hippocampus is less strongly suppressed in the MK-801 pretreated animal as compared to controls. b) Kainate-induced gamma oscillations in the MK-801 animal are marked by higher amplitudes and decreased frequencies c) The resting membrane potentials are significantly increased in MK-801 animals. d) The amplitudes of inhibitory postsynaptic potentials (IPSPs) recorded with sharp microelectrodes are significantly increased in the MK-801 animal. These changes at the cellular level influence the excitability of different cell types thereby affecting network behavior as a whole. The noted pathological network activity of the hippocampus could experimentally be traced back to alterations in the activity of the Na+-K+-pump. In a further clinical part of the research, the influence of the Val66Met allele on the concentrations of N-actetylaspartate (NAA), creatine and phosphocreatine in different brain regions of healthy controls was investigated. Since these proteins are found to be significantly reduced in individual brain regions in a variety of psychiatric diseases, a positive and protective function of an increased transcription through Val66Met can be hypothesized. Indeed it could be shown experimentally, that controls with the Val66Met genome had significantly higher levels of NAA in the anterior cingulum, but reduced concentrations of creatine and phosphocreatine in the hippocampus, as compared to controls without this genetic characteristic.