Obesity-related cardiovascular and metabolic diseases: the role of estrogens, estrogen receptors and PPARgamma

Abstract

The prevalence of metabolic and obesity-related cardiovascular (cardiometabolic) diseases increases rapidly, which indicates an instant need for novel and effective therapeutic strategies. Our study aimed to investigate the role of selective PPARgamma modulation in a sex-specific manner as a future therapeutic intervention for cardiometabolic diseases. We identified a crucial basis for sex-specific PPARgamma modulation in the molecular crosstalk of PPARgamma with estrogen receptors (ERs). Our results indicated that PPARgamma and ERbeta physically interact with each other in vitro in adipocytes. In addition, results obtained from a study on ERbeta-deficient mice, fed with high fat diet (HFD), demonstrated pro-diabetogenic effects of ERbeta, resulting from a negative cross-talk with PPARgamma in the adipose tissue. In addition to a direct crosstalk with ERs, selective PPARgamma modulation may be regulated by competitive cofactor binding. We have identified SUMO-E2 ligase HMGA1 as a new PPARgamma cofactor in vascular smooth muscle cells (VSMCs). Moreover, we were able to demonstrate, that the valuable anti-atherosclerotic and anti-proliferative actions of selective PPARgamma modulation in VSMCs are linked with an inhibition of MMP9 expression by HMGA1 in the process known as transrepression. Interestingly, HMGA1 also interacts with ERs thereby providing an additional mechanism of sexual dimorphic PPARgamma modulation. To further establish these sex differences in PPARgamma modulation, we comprehensively characterized two mouse models for sex-specific cardiac hypertrophy, including one for the development of pathological hypertrophy induced by HFD feeding, and one (physiological hypertrophy model) for endurance training in mice. Both models show strong sexual dimorphisms, in particular, in metabolic processes controlled by PPARgamma, such as lipolysis or adipogenesis. By using those models we are aiming to identify sex-specific PPARgamma modulatory pathways in future experiments. Taken together, sex- specific PPARgamma modulation likely results from interactions with ERs involving competitive cofactor binding e.g. of HMGA1. Furthermore, central PPARgamma-dependent cardiometabolic processes show a strong sexual dimorphic regulation likely resulting from PPARgamma-ER interactions. More detailed knowledge about the ER-PPARgamma modulatory pathways would help us to develop a sex-tailored, tissue-specific PPARgamma-based pharmacological intervention following the idea of an individualized treatment approach.

Die Prävalenz von Adipositas und Adipositas-bedingten metabolischen und kardiovaskulären (kardiometabolischen) Erkrankungen nimmt immer weiter zu. Hieraus folgt ein massiver Anstieg der kardiovaskulären Mortalität. Derzeit sind zur Behandlung von kardiometabolischen Erkrankungen zahlreiche Therapien verfügbar, doch oft erreichen selbst Kombinationen der verschiedenen Wirkstoffe keine ausreichenden therapeutischen Ergebnisse. Das übergeordnete Ziel unserer Studien war die Untersuchung der putativen Rolle selektiver PPARgamma-(Peroxisomen Proliferator aktivierter Rezeptor gamma) Modulation in der Entwicklung von geschlechtsspezifischen Therapiekonzepten zur Behandlung von kardiometabolischen Erkrankungen. In unseren Studien haben wir zunächst zeigen können, dass die Aktivierung von PPARgamma im Fettgewebe durch ERbeta (Estrogenrezeptor beta) geschlechtsspezifisch reguliert ist. Experimente mit Hochfettdiätfütterung (HFD) von ERbeta-defizienten und Kontroll-Mäusen haben eindeutig gezeigt, dass ERbeta, durch seine spezifische Interaktion mit PPARgamma im Fettgewebe, für die HFD-induzierten prodiabetogenen Effekte verantwortlich ist. Zusätzlich zur Interaktion mit ERbeta, beeinflusst die selektive PPARgamma Modulation die Bindung zwischen PPARgamma und seinen Koaktivatoren und Korepressoren. In unseren weiteren Studien haben wir SUMO-E2 Ligase HMGA1 (High Mobility Group Protein A1) als neuen Koregulator von PPARgamma in vaskulären glatten Muskelzellen (VSMCs) identifiziert. Dabei konnten wir zeigen, dass HMGA1 wesentlich in der PPARgamma-vermittelten Transrepression beteiligt ist. Bei einer HMGA1-Depletion kam es somit zu einer Aufhebung von antiinflammatorischen und antiarteriosklerotischen Wirkungen von PPARgamma. Mit diesen Daten hatten wir erstmals HMGA1 als neuen Korepressor von PPARgamma in VSMCs charakterisiert. Da HMGA1 auch mit ERs interagiert, sind die PPARgamma-HMGA1 abhängigen antiinflammatorischen Effekte in VSMCs vermutlich geschlechtsspezifisch reguliert. Um die geschlechtsspezifischen Effekte in der Entwicklung von kardiometabolischen Erkrankungen weiter zu verfolgen, haben wir die kardiale Hypertrophie in zwei Mausmodellen untersucht: HFD-induzierte pathologische Hypertrophie und trainingsinduzierte physiologische Hypertrophie. In beiden Modellen haben wir eine stark ausgeprägte geschlechtsspezifische Hypertrophieentwicklung bestätigen können, die vor allem durch PPARgamma-abhängige metabolische Prozesse im Fettgewebe (Adipogenese und Lipolyse) gesteuert ist. Die Studien zeigen, dass kardiometabolische Erkrankungen geschlechtsspezifische reguliert sind, und damit eine Notwendigkeit für eine moderne Medikamentenentwicklung mit dem Ziel der personalisierten Pharmakotherapie entsteht. Die PPARgamma-Modulation könnte – aufgrund seiner ER-spezifischen Interaktionen – ein attraktives pharmakologisches Zielmolekül darstellen.