dc.contributor.author
Molinger, Marc
dc.date.accessioned
2018-06-07T23:33:44Z
dc.date.available
2006-05-17T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/10652
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-14850
dc.description
Titelblatt, Einführung, Inhalt
1\. Einführung
2\. Material und Methoden
3\. Einführung
4\. Diskussion
5\. Zusammenfassung
6\. Abkürzungen
7\. Literaturverzeichnis
8\. Anhang
8.1. Tabelle zu den Abkürzungen und Molekulargewichten für Aminosäuren
Danksagung
Lebenslauf
Eidesstattliche Erklärung
dc.description.abstract
Kreuzreaktive Peptidliganden OspA-spezifischer HLA-DR4-restringierter
T-Zellen: In dieser Arbeit wurden HLA-DR4-restringierte T-Zell Antworten auf
das Oberflächenprotein A (OspA; engl.: outer surface protein A) von Borrelia
burgdorferi charakterisiert. Hierbei war das Ziel, Selbstantigene zu finden,
die von OspA-spezifischen T-Zellen kreuzreaktiv erkannt werden. Mit Hilfe von
OspA-spezifischen T-Zell Hybridomen wurden drei immundominante Epitope im
OspA-Molekül auf Kreuzreaktivität untersucht. Dazu wurden die Epitope von
jeweils 12 Aminosäuren Länge einer Substitutionsanalyse unterzogen, wobei jede
Aminosäure eines Epitops durch jede einzelne der 20 natürlich vorkommenden
Aminosäuren ersetzt wurde. Mit Hilfe der daraus resultierenden individuellen
Erkennungsmotive (Supertope) der Hybridome wurde in öffentlichen
Proteindatenbanken nach Peptiden gesucht, die von OspA-spezifischen T-Zellen
kreuzerkannt werden. Eine Suche nach sequenzhomologen Peptiden in den
Datenbanken wurde gleichzeitig durchgeführt. Diese Untersuchungen sollten uns
dazu verhelfen, die Hypothese der molekularen Mimikry im Hinblick auf
Kreuzreaktivität zwischen OspA und erkannten Selbst-Peptiden zu stützen oder
zu entkräften. Molekulare Mimikry beschreibt das Phänomen der Ähnlichkeit
zwischen Erreger- und Selbstantigenen und geht von der Hypothese aus, dass im
Verlauf einer Infektion durch kreuzreaktive Erkennung von Erreger- und
Selbstantigen eine Autoimmunreaktion ausgelöst wird. Die Datenbanksuchen
ergaben 387 Supertop-definierte Peptide, von denen 13 sowie 88 sequenzhomologe
Peptide, von denen 3 kreuzerkannt wurden. Die niedrige Erkennungsrate wurde
durch Effekte von Vielfach-substitutionen erklärt. Die Beobachtungen, dass
viele der identifizierten Peptide durch Sequenzhomologie-Suche nicht gefunden
worden wären und daß in einigen Fällen geringe Übereinstimmungen der
Selbstpeptide mit den Hybridom-Supertopen herrschte, ließ vermuten, dass mit
den verwendeten Methoden das Ausmaß von Kreuzreaktivität unterschätzt wird und
dass Kreuzreaktivität auf Einzelzellebene ein häufiger und meist nicht zur
Immunpathologie führender Prozeß ist. Abschließend wurde diskutiert, inwieweit
molekulare Mimikry durch niedrig-affine T-Zell-Rezeptor-Peptid-MHC (TZR-
pMHC)-Interaktionen zur Immunhomöostase beitragen und unter welchen
Bedingungen (rezidivierende Infektionen, professionelle antigenpräsentierende
Zellen) zur Aktivierung autoreaktiver T-Zellen führen könnte. Ausblickend
wurde auf protektive Wirkungen durch molekulare Mimikry hingewiesen.
de
dc.description.abstract
Cross-reactive peptide ligands for OspA-specific HLA-DR4-restricted T-cells:
In this thesis HLA-DR4-restricted T-cell responses against the Outer surface
protein A (OspA) of Borrelia burgdorferi were characterized. We wished to
identify self-antigens that are cross-recognized by OspA-specific HLA-
DR4-restricted T-Lymphocytes. With the help of OspA-specific T-cell hybridomas
three immunodominant epitopes within the OspA-molecule were examined for
cross-reactivity. Therefore we analysed these epitopes of 12 amino-acids
length by substitution analysis where each single amino acid of an epitope was
replaced by every of the 20 naturally occurring amino acids. With the help of
the resulting individual hybridoma`s binding motifs (supertopes) we searched
public protein-databases for peptides that could be cross-recognized by OspA-
specific T-cells. At the same time we screened the databases for self-peptides
with sequence-homology. These investigations should enable us to strengthen or
weaken the hypothesis of molecular mimicry according to cross-reactivity
between OspA and recognized self-peptides. The term molecular mimicry
describes the similarity between microbial- and self-antigen and aims the
hypothesis that during an infection an autoimmune response is elicited by
cross-recognition of the microbial- and self-antigen. The protein-database
screenings yielded 387 supertope-defined peptides of which 13 peptides were
recognized as well as 3 recognized peptides out of 88 peptides from sequence-
homology searchings. This low output was explained due to multiple-
substitution effects. The observations that most of the identified peptides
wouldn t have been found by sequence-homology search alone and that
significant differences between the self-peptides and the hybridoma`s
supertopes occurred led to the presumptions that the mentioned methods
underestimate cross-reactivity and that cross-reactivity at the T-cell-level
is a frequent event rarely followed by autoimmunity. In conclusion, it was
discussed to what extent molecular mimicry contributes to immune homeostasis
by low-affinity-interactions in T-Cell-Receptor-Peptide-MHC (TCR-pMHC)-binding
and under which circumstances it may lead to the activation of autoreactive
T-cells (recurrent infections, professional antigen-presenting cells). At
least a glance was made upon the protective consequences by molecular mimicry.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
cross reactivity
dc.subject
molecular mimicry
dc.subject
T-Cell-Receptor-Peptide-MHC (TCR-pMHC)-Binding
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Kreuzreaktive Peptidliganden für OspA spezifische HLA-DR4-restringierte
T-Lymphozyten
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. Thomas Kamradt
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. Gerd-Rüdiger Burmester
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Roland Lauster
dc.date.accepted
2006-05-15
dc.date.embargoEnd
2006-05-23
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000002183-9
dc.title.translated
Multiple cross reactive self-ligands for OspA specific HLA-DR4 restricted
T-lymphocytes
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
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FUDISS_thesis_000000002183
refubium.mycore.transfer
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FUDISS_derivate_000000002183
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dcterms.accessRights.openaire
open access