Kardioprotektive Effekte von High-density Lipoprotein induziert durch einen humanen Apolipoprotein AI Gentransfer bei der diabetischen Kardiopathie in einem experimentellen Diabetes mellitus Rattenmodell

Abstract

Der Diabetes mellitus hat sich mit steigender Prävalenz in den Industrieländern zu einer Volkskrankheit entwickelt und geht mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität einher. Eine besondere Bedeutung der durch Diabetes mellitus verursachten Erkrankungen kommt der diabetischen Kardiopathie zu. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der Auswirkungen einer HDL-C Erhöhung auf die diabetische Kardiopathie. Zur Induktion der diabetischen Kardiopathie diente das gut untersuchte STZ Ratten- Tierversuchsmodell, welches die Stoffwechselstörungen eines Diabetes mellitus Typ I nachahmt. Zur Erhöhung des HDL-C Spiegels wurde ein neu entwickelter E1E3E4-deletierter adenoviraler Vektor verwendet, welcher das humane ApoAI-Gen in der Expressionskassette trägt. Damit wurde eine Möglichkeit geschaffen selektiv die Konzentration des ApoAI, dem Hauptbestandteil des HDL-C, zu steigern und so die HDL-C Konzentration über einen Zeitraum von 6 Wochen auf das 1.6-fache zu erhöhen. Die in der vorliegenden Studie erhöhten HDL-C Konzentrationen führten zu einer Reduzierung der diabetischen Kardiopathie. Dieses zeigte sich in einer Verbesserung der linksventrikulären Hämodynamik, mit Zunahme der Kontraktions- und Relaxationsfähigkeit. Die Ursachen hierfür sind multifaktoriell bedingt, wobei die verschiedenen Pfade in einem komplexen Wechselspiel zueinander stehen. So kam es zu einer Reduzierung des Gesamtkollagengehaltes, der kardialen Inflammation, des oxidativen Stresses sowie der zellulären Strukturen nach dem hApoAI Gentransfer.

Diabetes Mellitus has developed into a widespread disease with increasing prevalence in industrialised countries, accompanied by increased morbidity and mortality rates. Diabetic cardiopathy is of particular significance among Diabetes Mellitus related diseases. The aim of the present work was the investigation of the effects of an HDL-C increase on diabetic cardiopathy. For the induction of diabetic cardiopathy the well-examined STZ rat animal experimental model served, which imitates the metabolic disorders of Diabetes Mellitus Type I. For the increase in HDL-C levels, a newly developed E1E3E4-deleted adenoviral vector was used, which carries the human ApoAI gene in the expression cassette. The possibility was thereby created to selectively increase the concentration of ApoAI, the main component of HDL-C, and thus to multiply the HDL-C concentration by 1.6 during a 6-week period. The increased HDL-C concentrations in the present study led to a reduction of diabetic cardiopathy. This was reflected in an improvement of left ventricular haemodynamics, with an increase in contraction and relaxation ability. The causes for this are multifactorially conditioned, with the different paths existing in a complex interrelationship. The result was therefore a reduction of the total collagen content, cardiac inflammation, oxidative stress, as well as of the cellular structures after hApoAI gene transfer.