Retrospektive Studie zum Therapieerfolg der block-and-replace Thyreostatikatherapie pädiatrischer Morbus Basedow Patienten

Abstract

Der Morbus Basedow ist eine im Kindesalter sehr seltene Autoimmunerkrankung die zu einer Hyperthyreose führt. Bis heute ist keine ursächliche Therapie verfügbar. Die medikamentöse Thyreostatikatherapie ist als first-line- treatment etabliert und führt in allen Patienten zu einer euthyreoten Stoffwechsellage. Über die optimale Dauer und Dosis wird kontrovers diskutiert. Die Thyreostatika werden nach Erreichen einer normalen Schilddrüsenfunktion (Euthyreose) entweder bis zur Erhaltungsdosis reduziert (Titrati-onsregime), oder in höherer Dosierung und Kombination mit L-Thyroxin weiter verabreicht (block-and-replace Regime). Nach Absetzen der Thyreostatika kommt es bei rund 70% der Kinder zu einem Rezidiv, was häufig eine Radiojodtherapie oder Thyreoidektomie notwendig macht. Einheitliche Therapierichtlinien fehlen aufgrund mangelnder Daten. Im Rahmen der vorliegenden Studie konnte erstmals der Therapieerfolg einer langjährigen block-and-replace Thyreostatikatherapie in einer monozentrischen retrospektiven Analyse untersucht werden. Zunächst wurden die Daten aller an der Charité erstdiagnostizierten und zwischen 1995 und 2013 mit einer block- and-replace Thyreostatikatherapie behandelten Kinder retrospektiv erhoben. Von insgesamt 51 behandelten Kindern erfüllten 27 die Einschlusskriterien eines erfolgten Auslassversuchs und einer diesem folgenden Nachbeobachtungszeit von mindestens 18 Monaten. Für diese Kohorte wurde im nächsten Schritt die Remissionsrate 18 Monate nach Therapieende sowie die Nebenwirkungsrate und der Einfluss verschiedener Faktoren auf das Outcome untersucht. In der Kohorte von 27 Kindern zeigte sich 18 Monate nach Absetzten der Thyreostatika mit 56% eine im Vergleich zu anderen Studien mit ähnlich langer Therapiedauer sehr hohe Remissionsrate. Ebenfalls höher war mit 26% die beobachtete Nebenwirkungsrate; schwere Nebenwirkungen traten jedoch nicht auf. Bei dem Vergleich der Kinder mit versus ohne Rezidiv zeigte sich ein signifikant jüngeres Alter bei Erstdiagnose (p=0,047) als positiver Einflussfaktoren auf das Outcome. Ebenfalls zeigte sich ein Trend (p=0,074) zu höheren initialen Thiamazoldosen in der Remissionsgruppe; die Dauer der Behandlung und die durchschnittliche Erhaltungsdosis unterschied sich nicht. Ob ein kausaler Zusammenhang zwischen der hohen Remissionsrate und dem angewandten Regime besteht, lässt sich aufgrund einer fehlenden Kontrollgruppe nicht definitiv beantworten. Hierfür müsste eine prospektive randomisierte Studie zum Vergleich der beiden Therapieregime erfolgen. Angesichts des guten Outcomes und des Fehlens schwerer Nebenwirkungen kann aber zunächst aufgrund der hier vorgelegten Daten die block-and-replace-Therapie im Kindesalter als gute Therapieoption gewertet werden. Dieses Therapieregime könnte insbesondere bei jüngeren Patienten und instabiler Stoffwechsellage von Vorteil sein. Welche Faktoren das bessere Outcome bedingen konnte in der Arbeit nicht geklärt werden. Vorteilhaft könnte eine deutlichere Reduktion der endogenen Schilddrüsenfunktion durch die höhere Thyreostatikadosis und die zusätzliche L-Thyroxin Substitution sein. Auch könnte die durchschnittlich längere initiale Behandlung einen positiven Einfluss auf die günstige Rezidivrate gehabt haben.

Graves´disease is a very rare autoimmune disease in pediatrics. To date, no causal therapy is available and all therapeutic options carry risks. Most children are treated with antithyroid drugs (ATD) as the initial modality although the persistent remission following discontinuation is only about 30%. The optimal duration and administration of ATD are discussed controversially. In the titration regime the dose of ATD is progressively reduced and maintained at a minimum dose required to maintain euthyroidism. In the block- and-replace regime (BRR) higher doses of ATD are combination with thyroxine. Evidence based guidelines are missing due to a lack of data. In this study, for the first time, the therapeutic success rate of long-term BRR ATD in pediatrics was investigated in a retrospective monocentric analysis. The records of 51 children primary diagnosed and treated in the BRR between 1995 and 2013 were retrospectively studied. 27 fulfilled the additional criteria of ATD discontinuation and an 18 months follow-up after. The remission rate 18 months after the end of ATD administration, the rate of side effects and the influence of several factors potentially modifying the outcome in this cohort was analyzed. In the cohort (n=27), the remission rate of 56% 18 months after stopping ATD was higher than in most other studies. The rate of side effects observed (26%) was also higher but no correlation between side effect rate and ATD dose was found. Favorable factors regarding outcome were young age at diagnosis (p=0,047) and a higher initial thiamazol dose (p=0,074). Due to lack of a matched control group, however, a causal relationship between the favorable outcome and the therapeutic regime employed cannot be derived. Therefore prospective randomized clinical trials, directly comparing both regimes, are needed. Until then, given the good remission rate and the lack of severe side effects in this study, the BRR should be considered a good treatment option in pediatrics. Increased reduction of endogenous thyroid function by higher ATD doses in combination with thyroxine might be beneficial. Likewise the long initial treatment might have had a positive impact on the good remission rate in this cohort. At least two years of ATD therapy seem reasonable. Younger patients with unstable metabolic situation could benefit from long-term BRR ATD. Concern about increasing side effect is partly justified but may be accepted given the rather high remission rate.