dc.contributor.author
Xu, Shuhang
dc.date.accessioned
2018-06-07T23:29:03Z
dc.date.available
2013-10-04T06:53:49.518Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/10545
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-14743
dc.description.abstract
Nodular disease of the thyroid gland has been rising worldwide. Its prevalence
is 4 times higher in women than in men. Both epidemiological and experimental
cell research has demonstrated that estrogen plays an important role in the
pathogenesis of thyroid nodules. However, a comprehensive understanding of the
relevance of estrogen in pathogenesis of thyroid nodular disease is still
missing. Ongoing advances in stem cell research have opened new avenues for
research. The purpose of my current study was to determine whether estrogen
has the potential to promote the proliferation of human thyroid
stem/progenitor cells, clarify the intracellular events involved in E2-induced
stem/progenitor cells proliferation and analyze the influence of E2 on TSH-
induced differentiation of progenitor cells into thyrocytes. Intense growth
stimulation of stem cells resulted in the formation of spheres that consist of
highly proliferating stem and progenitor cells. After passaged into secondary
generation and starved from growth factors, thyroid stem/progenitor cells
proliferated in response to E2 stimulation in a dose-dependent manner. 1 nM E2
was maximally effective to induce BrdU incorporation and also to generate new
thyrospheres in the absence of other growth factors. The results further
demonstrated that ER-α and ER-β were co-expressed in thyroid stem/progenitor
cells, and regulate distinct cellular pathways. Only ER-α expression was
significantly upregulated by E2 stimulation. The cell growth promoted by
estrogen was associated with an increased expression of cyclin D1 that
promotes progression through the G1-S phase of the cell cycle. Under the
influence of TSH, adult thyroid stem cells were induced to differentiate into
thyrocytes (expression differentiation marker as NIS, thyroglobulin, etc.). By
estrogen stimulation, NIS was simultaneously decreased significantly. The
stimulation effect on growth and inhibitory effect on NIS expression of
estrogen reminds of cell clone with a higher than average growth potential and
a lower NIS expression as the origin of non-functional thyroid nodules in
females. The results demonstrate the molecular cascade and related cell
biology events involved in estrogen-effected proliferation and differentiation
of thyroid stem cells in vitro, and suggest a link between stem cells and the
pathogenesis of thyroid nodules. Further studies are required to investigate
the gene profiles among aberrantly-differentiated stem cells and benign and
malignant thyroid nodules.
de
dc.description.abstract
Die Entwicklung von Schilddrüsenknoten nimmt weltweit zu. Frauen sind 4 mal
häufiger betroffen als Männer. Epidemiologische und zellbiologische Studien
haben gezeigt, dass Östrogene in der Pathogenese von Schilddrüsenknoten eine
wichtige Rolle spielen. Die Bedeutung von Östrogen in der Pathogenese von
Schilddrüsenknoten ist jedoch in ihren Einzelheiten noch unbekannt. Die
Fortschritte der Stammzellforschung haben auch auf diesem Gebiet neue Wege
eröffnet. Ziel meiner gegenwärtigen Arbeit war es: 1\. zu analysieren, ob
Östrogene die Proliferation menschlicher Schilddrüsenstamm-/progenitorzellen
stimulieren, 2\. die intrazellulären Veränderungen, die in der Östrogen-
induzierten Stamm-/Progenitorzellproliferation involviert sind, aufzuklären
und 3\. den Einfluss von Östrogenen auf die TSH-induzierte Differenzierung von
Progenitorzellen in Schilddrüsenzellen zu analysieren. Eine intensive
Stimulation von Stammzellen führte zur Bildung von sogenannten „spheres“, die
sich aus stark proliferierenden Stamm- und Progenitorzellen zusammensetzen.
Nach Passage dieser Zellen in eine zweite Generation und nach Entzug von
Wachstumsfaktoren proliferierten diese Schilddrüsenstamm- und progenitorzellen
nach Stimulation mit Östrogen dosisabhängig. Mit 1 nM E2 wurde der maximaler
Einbau im BrdU-ELISA erreicht und gleichzeitig in Abwesenheit von
Wachstumsfaktoren die Entstehung neuer „thyrospheres“ induziert. Weiter wurde
gezeigt, dass ERα und ERß in Schilddrüsenstammzellen und -progenitorzellen co-
exprimiert werden und unterschiedliche Signalwege aktivieren. Allerdings wurde
nur die ER-Alpha-Expression signifikant durch eine E2-Stimulation hoch
reguliert. Die Stimulation des Zellwachstums durch E2 war assoziiert mit einer
vermehrten Expression von Cyclin D1, das für die Progression durch die G1 bis
S-Phase des Zellzyklus verantwortlich ist. Unter dem Einfluss von TSH wurde
die Differenzierung adulter Schilddrüsenstammzellen in reife Thyreozyten
induziert mit vermehrter Expression von Differenzierungsmarkern (u. a. NIS).
Durch Östrogenstimulation wurde dagegen die NIS-Expression signifikant
gehemmt. Die wachstumsstimulierende Wirkung von E2 und ihr hemmender Effekt
auf die NIS-Expression erinnern an Zellklone mit einem überdurchschnittlichen
Wachstumspotential und einer verminderten NIS-Expression, die als Ursprung
nicht-speichernder Schilddrüsenknoten diskutiert werden. Die Ergebnisse dieser
Arbeit zeigen die molekularen und zellbiologischen Veränderungen, die E2 auf
die Proliferation und die Differenzierung von Schilddrüsenstammzellen in vitro
ausübt und lassen eine Verbindung zwischen den Stammzellen und der Pathogenese
von Schilddrüsenknoten vermuten. Weitere Studien sind erforderlich, um die
Genprofile aberrant differenzierter Stammzellen und benigner und maligner
Schilddrüsenknoten miteinander zu vergleichen.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
thyroid stem cells
dc.subject
thyroid nodules
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
17ß-estradiol stimulates growth and inhibits function of thyroid
stem/progenitor cells
dc.contributor.contact
shuhangxu@hotmail.com
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. K.-M. Derwahl
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. M. Schott, Priv.-Doz. Dr. med. M. Möhlig
dc.date.accepted
2013-10-25
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000094974-6
dc.title.subtitle
a clue to understand the higher prevalence of thyroid nodules in females
dc.title.translated
17ß-Östradiol stimuliert das Wachstum und hemmt die Funktion von
Schilddrüsenstamm- und Progenitorzellen
de
dc.title.translatedsubtitle
ein Ansatzpunkt für die Interpretation der höheren Prävalenz von
Schilddrüsenknoten bei Frauen
de
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000094974
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000013946
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access