Der Effekt einer dosisintensivierten, adjuvanten Chemotherapie auf im Blut zirkulierende Angiogenesefaktoren VEGF und VEGF-D bei Patientinnen mit Brustkrebs und 1-3 positiven Lymphknoten

Abstract

Das Ziel dieser Studie bestand darin, Konzentrationsveränderungen der Wachstumsfaktoren VEGF und VEGF-D bei Mammakarzinompatientinnen unter adjuvanter Chemotherapie aufzuzeigen. Unsere Arbeitsgruppe überprüfte, ob der Verlauf der Wachstumsfaktoren die angenommene Überlegenheit einer dosisintensivierten Chemotherapie gegenüber einer konventionellen Zytostatika- Behandlung widerspiegelt. Ein weiterer Fokus bestand darin, Änderungen von VEGF und VEGF-D unter der Chemotherapie zu evaluieren und eine mögliche Korrelation mit anderen klinisch-pathologischen Variablen zu beleuchten. Dazu wurden von insgesamt 142 Patientinnen mit Brustkrebs und ein bis drei befallenen axillären Lymphknoten 73 Patientinnen in Arm A mit vier Zyklen Farmorubicin (90 mg/m2) und Cyclophosphamid (600 mg/m2) gefolgt von 4 Zyklen Paclitaxel (175 mg/m2) alle 21 Tage therapiert. Im dosisintensivierten Arm B wurde 69 Patientinnen Farmorubicin (120 mg/m2) gefolgt von Paclitaxel (175 mg/m2) unter CSF-Support alle 14 Tage verabreicht. Vor sowie nach der adjuvanten Chemotherapie wurde bei den Probandinnen VEGF und VEGF-D im Blutplasma mittels quantitativem Sandwich-Enzym-Immunoassay bestimmt. Zusammenfassend konnte eine signifikante Verringerung von VEGF nach Behandlung nur bei Patientinnen mit großen Primärtumoren (pT3) gemessen werden (p = 0,043). Ebenfalls ein deutlicher Abfall der VEGF-Konzentration war bei Probandinnen zu verzeichnen, deren Tumoren eine starke Expression von c-erbB2 (Dako-Score 3+) aufwiesen (p = 0,052). Signifikant geringere Konzentrationen von VEGF-D wurden sowohl bei denjenigen Patientinnen gemessen, deren Tumor hormonrezeptorpositiv war (p-Wert = 0,040) als auch bei Patientinnen, deren Tumorzellen nur eine geringfügige c-erbB2 Expression (Dako-Score +1) aufwiesen (p-Wert = 0,050). Ein statistisch signifikanter Effekt beider Chemotherapien auf den Lymphangiogenesefaktor VEGF-D konnte bei Patientinnen festgestellt werden, deren Baseline-Werte vor Beginn der Therapie bereits oberhalb des Normwertes lagen. Bei den Probandinnen, die im Arm B therapiert wurden, sank VEGF-D deutlicher (p = 0,004) verglichen zu den Patientinnen, die die Standardchemotherapie erhielten (p = 0,005). Die vorliegende Studie liefert erste Daten über den Einfluss einer adjuvanten dosisintensivierten Zytostatika-Therapie verglichen mit einer konventionellen chemotherapeutischen Behandlung auf die Plasmaspiegel von VEGF und VEGF-D. Es wurde gezeigt, dass sich VEGF und VEGF-D unter der Chemotherapie verringern. Allerdings konnte kein bedeutender Effekt der dosisintensivierten Chemotherapie auf die Konzentrationen der Angiogenesefaktoren hinsichtlich einer statistisch signifikanten Verringerung der Plasmawerte dargelegt werden.

The goal of the present study was to investigate the changes in concentration of the important lymph-angiogenesis factors VEGF and VEGF-D under adjuvant chemotherapy. The blood plasma of a total of 142 patients with breast carcinoma and with 1-3 affected lymph nodes was investigated, using the quantitative sandwich enzyme immunoassay technique, prior to and following chemotherapy. The patients received either conventional or dose-intensified chemotherapy. The patients were randomly assigned to one of two arms: arm A received 4 cycles of epirubicin and cyclophosphamide (90/600 mg/m², d1, q21), followed by 4 cycles of paclitaxel (175 mg/m², d1, q21), while arm B received a dose-intensified treatment with 4 cycles of epirubicin (120 mg/m², d1, q14) followed by 4 cylces of paclitaxel (175 mg/m², d1, q14), with obligatory G-CSF support. There were 73 patients in arm A and 69 in arm B. In general, there was a significant reduction in VEGF levels after chemotherapy only in patients with large tumors (T3) (p=0.043). There was also an almost significant reduction in patients with an overexpression of c-erbB-2 (Dako Score +3, p=0.052). In contrast, the clearest reduction in VEGF-D occurred in patients with a positive hormone receptor status (p=0.04) or in patients with a low expression of c-erbB-2 (Dako Score +1, p=0.05). A significant effect of chemotherapy on VEGF-D was determined only in patients who had a baseline level that was above the norm (conventionel treatment p=0.005; dose- intensified treatment p=0.004). Both VEGF and VEGF-D levels change after chemotherapy, depending on the patient and tumor characteristics. With respect to a change in the plasma levels of VEGF and VEGF-D, there were no significant differences between dose-intensified and conventional chemotherapy.