dc.contributor.author
Mogl, Martina T.
dc.date.accessioned
2018-06-07T23:28:26Z
dc.date.available
2007-10-18T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/10529
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-14727
dc.description
Titelblatt und Inhaltsverzeichnis
Einleitung und Fragestellung
Material und Methoden
Ergebnisse
Diskussion und Zusammenfassung
Literaturverzeichnis
Anhang
CV Danksagung eidesstattl Erklärung
dc.description.abstract
Akute lymphoblastische Leukämien sind klinisch und genetisch heterogene
Erkrankungen. Funktionelle Polymorphismen bei arzneimittelverstoffwechselnden
Enzymsystemen bewirken inter-individuelle Unterschiede, die sowohl die
Suszeptibilität für Leukämien als auch den Therapieerfolg der Patienten
beeinflussen können. Diese Arbeit analysiert die Relevanz der Polymorphismen
Cyp 3A4-v, Cyp 2D6*3, Cyp 2D6*4, NQO1 464 und NQO1 609. Für die Polymorphismen
Cyp 3A4-v, NQO1 464 und NQO1 609 konnte eine Echtzeit-PCR mit dem LightCycler
etabliert werden. Diese Ökonomisierung der Methodik repräsentiert einen
entscheidenden Fortschritt bei Screening-Untersuchungen großer
Patientengruppen. Insgesamt wurden 287 Kinder mit Erstrezidiv einer ALL, 75
Kinder mit ALL-Ersterkrankung und 79 Kontrollpatienten analysiert. Die
getrennte Analyse nach ALL-Immunphänotyp ergab in der Gruppe der non-T-ALL-
Erstrezidivpatienten eine statistisch signifikante Assoziation zwischen dem
Polymorphismus Cyp 3A4-v und einem sehr frühen Zeitpunkt des Rezidivs
(p=0,014). Dies betont die geringere katalytische Aktivität von Cyp 3A4-v in
der Verstoffwechslung von in der ALL-Erstbehandlung angewandten Medikamenten.
Ein Unterschied im Langzeitüberleben ließ sich für Cyp 3A4 nicht bestimmen
(p=0,2088). Der Polymorphismus NQO1 609 war bei Patienten mit ALL-
Ersterkrankung und ALL-Rezidiv signifikant häufiger vorhanden, als bei den
Kontrollpatienten (p=0,002 bzw. 0,013), was auf eine erhöhte
Erkrankungswahrscheinlichkeit für ALL schließen lässt. In Bezug auf
Krankheitsverlauf und Langzeitüberleben waren keine signifikanten Ergebnisse
zu ermitteln. Für die untersuchten Polymorphismen NQO1 464, Cyp 2D6*3 und Cyp
2D6*4 konnten keine signifikanten Ergebnisse dargestellt werden. Die Arbeit
verdeutlicht die Bedeutung genetischer Unterschiede bei Krankheitsentstehung,
individuellem Krankheitsverlauf und unterschiedlichem Therapieansprechen. Die
Zukunft der optimalen Behandlung schwerer Erkrankungen liegt in der
individualisierten Therapie. Diese sollte sowohl die genetische Ausstattung
der Patienten, als auch die molekularen Details im Krankheitsmechanismus
berücksichtigen.
de
dc.description.abstract
Acute lymphoblastic leukemias are clinically and genetically heterogeneous
diseases. Functional polymorphisms in drug metabolizing systems may lead to
inter-individual differences possibly influencing the susceptibility to
leukemia development as well as therapeutic success. This work analyses the
relevance of the polymorphisms Cyp 3A4-v, Cyp 2D6*3, Cyp 2D6*4, NQO1 464 and
NQO1 609. The analysis of Cyp 3A4-v, NQO1 464 and NQO1 609 could be
established as real-time PCR with LightCycler-technique. The economisation of
this method represents an important progress for screening-programs in large
cohorts. Altogether 287 children with first relapse of ALL, 75 children with
initial diagnosis of ALL and 79 healthy controls were analysed. A separate
analysis according to ALL-immunephenotype showed a statistically significant
association between the polymorphism Cyp 3A4-v and a very early time of
relapse (p=0.014)in patients with first relapse of non-T-ALL. This underlines
the diminished catalytic activity of Cyp 3A4-v in metabolism of drugs used as
first-line treatment of ALL. Yet no significant difference could be seen for
Cyp 3A4-v concerning long-term outcome (p=0.2088). In patients with initial
diagnosis of ALL and ALL-relapse the polymorphism NQO1 609 was significantly
more frequent than in healthy controls (p=0.002 resp. 0.013), implying an
increased susceptibility for the development of ALL. Concerning course of
disease and outcome no significant results could be detected. For the
polymorphisms NQO1 464, Cyp 2D6*3 and Cyp 2D6*4 no significant results could
be obtained. This work illustrates the significance of genetic differences in
disease development and progress as well as individual response to therapy.The
future of optimal therapy lies in individualized treatment respecting both the
genetic lay-out of patients and molecular details in disease development.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
drug metabolizing systems
dc.subject
acute lymphoblastic leukemia
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Genpolymorphismen Arzneimittel-verstoffwechselnder Enzymsysteme bei Kindern
mit Akuter Lymphoblastischer Leukämie
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. Dr. h. c. Günter Henze
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. Meinolf Suttorp
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. Bernd Dörken
dc.date.accepted
2007-10-10
dc.date.embargoEnd
2007-12-12
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000003399-2
dc.title.translated
Genetic polymorphisms of drug-metabolizing systems in children with acute
lymphoblastic leukemia
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
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FUDISS_thesis_000000003399
refubium.mycore.transfer
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dcterms.accessRights.openaire
open access