Beatmungsinduzierter Lungenschaden führt zum Verlust der Kompartimentalisierung von TNF-alpha -: Therapeutische Beeinflussung durch PEEP und Surfactant

Abstract

Die Letalität des akuten respiratorischen Versagens (ARDS) ist seit seiner Erstbeschreibung 1967 nicht abgesunken und mit durchschnittlich 50 % immer noch sehr hoch. Dabei überwiegen Multiorganversagen und Sepsis in den letzten Jahren die Hypoxämie als Todesursache bei weitem. Künstliche Beatmung ist einerseits die akut lebensrettende Therapieoption beim ARDS. Andererseits kann es aber auch durch eine Beatmung ohne positiv endexspiratorische Drücke und mit großen Atemzugvolumina zu einer Verschlechterung der Situation kommen, da die Lunge aufgrund einer Inaktivierung des Surfactantsystems zusätzlich geschädigt wird. Insbesondere die pulmonale bzw. vaskuläre Konzentration von inflammatorischen Mediatoren korreliert im weiteren Verlauf mit dem outcome der Patienten und demonstriert die Bedeutung des ARDS als einen ursächlichen Faktor bei der Entwicklung eines entzündungsbedingten systemischen Erkrankungsprozesses. Neuerdings wird vermutet, dass ein Verlust der Kompartimentalisierung von Entzündungsfaktoren nach Schädigung der alveolokapillären Membran zur Entstehung eines Multiorganversagens beitragen könnte. Das Konzept der Kompartimentalisierung impliziert dabei die Vorstellung, dass die Antwort auf einen entzündlichen Stimulus im Körper dort regional beschränkt d.h. kompartimentalisiert bleibt, wo sie ausgelöst wird, so z. B. im Alveolarraum oder im Kreislauf. Wir untersuchten in unserer Studie den Einfluss von unterschiedlichen Beatmungsstrategien und exogenem Surfactant auf die Kompartimentalisierung von TNF-α nach Stimulation mit Lipopolysaccharid (LPS). Dazu wurden 125 männliche Sprague-Dawley Ratten randomisiert in 12 Gruppen á 10 Tieren und eine Kontrollgruppe á 5 Tieren unterteilt. Abgesehen von der Kontrollgruppe erhielten jeweils 4 Gruppen entweder LPS oder Kochsalz intratracheal bzw. intraperitoneal verabreicht. 4 weitere Gruppen hatten vor der LPS Gabe zusätzlich exogenen Surfactant erhalten. Anschließend wurden die Tiere 20 Minuten lang mit einem inspiratorischen Spitzendruck von 45 cm H2O ohne bzw. mit einem PEEP von 10 cm H2O druckkontrolliert beatmet. Die Konzentrationen von TNF-α wurden im Serum und in der brochoalveolaren Lavageflüssigkeit gemessen. Diese zeigten in den mit LPS stimulierten Kompartimenten einen signifikanten Anstieg. Weiterhin führte Beatmung ohne PEEP zu einer Verschiebung von TNF-α in das nichtstimulierte Kompartiment. Durch die Beatmung mit PEEP gelang es, den Verlust der Kompartimentalisierung signifikant zu verringern. Exogenes Surfactant verhinderte trotz lungenschädigender Beatmung ohne PEEP die Dekompartimentalisierung signifikant. Bei einem Vergleich der mit Surfactant vorbehandelten Gruppen untereinander ließ sich für einen PEEP von 10 cm H2O nochmals eine signifikante Reduzierung der Dekompartimentalisierung feststellen. Lungenschädigende Beatmungstrategien können demnach zu einem Verlust der Kompartimentalisierung von inflammatorischen Zytokinen, die systemisch oder in der Lunge gebildet werden, führen. Diese Verschiebung von Zytokinen war in unserem Experiment nicht unidirektional, sondern erfolgte sowohl aus dem alveolaren in das systemische Kompartiment als auch umgekehrt. Lungenprotektive Beatmungstrategien - ausreichende postitiv endexspiratorische Drücke und niedrige Atemzugvolumina - tragen neben einer Surfactanttherapie zur Aufrechterhaltung der alveolokapillären Barrierefunktion in der Lunge bei und scheinen auf diese Weise einem Verlust der Kompartimentalisierung von Entzündungsmediatoren vorbeugen zu können.

The mortality rate from the acute respiratory distress syndrom (ARDS) has not decreased since it was first described in 1967 and mortality rates range from 30% to as high as 70%, with an average of 40% - 50%. Multiple organ failure (MOF) and sepsis are the leading causes of death in ARDS. Mechanical ventilation is the on the one hand the life-saving therapy. On the other hand it can damage the lung by using a setting with large tidal volumes and zero endexpiratory pressure (ZEEP) It has become clear that the concentration of inflammatory mediators correlate with the outcome of ARDS patients in the course of time. Therefore, ARDS is now being regarded as an important causative part of an inflammation-induced systemic disease rather then a exclusive pulmonary problem. Newly it is speculated that the loss of compartmentalization of inflammatory mediators after disturbace of the alveolo-capillary barrier contributes to MOF. In this prospective randomized animal study we used the tumor necrosis factor (TNF)-alpha to investigate wether ventiltion with high peak inspiratory pressure with and without positive end-expiratory pressure (PEEP) and with and without pretreatment with surfactant impair compartmentalization. 80 male Sprague-Dawley rats were given Lipopolysaccharide (LPS) either intratracheally or intraperitoneally to stimulate TNF-alpha production; one-half of the animals were pretreated with surfactant, control animals received a similar amount of saline. Animals were subsequently ventilated for 20 min in a pressure control mode with peak inspiratory pressure/PEEP ratio of either 45/0 or 45/10. TNF-alpha was determined in serum and bronchoalveolar lavage. TNF-alpha levels were significantly increased after lipopolysaccharide stimulation; furthermore ventilation without PEEP resulted in a significant shift of TNF-alpha to the nonstimulated compartment in contrast to ventilation with a PEEP level of 10 cmH2O. Pretreatment with surfactant decreased decompartmentalization of TNF- alpha during 45/0 ventilation. Addition of a PEEP level of 10 cm H2O reduced decompartmentalization even further. Ventilation strategies which are known to induce ventilation-induced lung injury (VILI) disturb the compartmentalization of the early cytokines response in the lung and systemically. Furthermore, the loss of compartmentalization is a two-way disturbance, with cytokines shifting from the vascular side to the alveolar side and vice versa. A ventilation strategy (PEEP level of 10 cmH2O) which prevents VILI significantly diminished this shift in cytokines. An excess of active surfactant decreased transfer of cytokines across the alveolar-capillary membrane similar to PEEP. The combination of PEEP and surfactant reduced decompartmentalization of TNF-alpha most of all.