Preparation of taste masked orally disintegrating tablets by compression of coated pellets

Abstract

Many patients have problems to swallow tablets or capsules and prefer orally disintegrating tablets (ODTs). ODTs remain in the oral cavity for a longer time than conventional tablets and taste masking of bitter drugs is important to ensure patient compliance. The target of this work was to prepare taste masked ODTs of the highly soluble drug tramadol HCl by compression of coated pellets. The tablets should disintegrate quickly, ideally in less than 30 seconds. An in vitro release of 1.5 mg tramadol HCl within one minute in phosphate buffer pH 6.8 was set as upper limit to ensure sufficient taste masking. Furthermore, an immediate release in pH 1.0 was desired. Uncompressed tramadol HCl pellets with water-soluble coatings (Opadry tm or Opadry amb II) released the drug too quickly. Taste masking was not achieved with coating levels up to 50% w/w. The insoluble ethyl cellulose coating led to taste masked pellets at a coating level of 35% w/w. However, the drug release rate in pH 1.0 was slow (65% released after 15 minutes) even though 20% w/w PVP was included as pore former. In contrast, the acid-soluble polymers Kollicoat Smartseal and Eudragit E provided taste masked tramadol HCl pellets at a coating level of 35% w/w while leading to a fast drug dissolution in acidic media. Coated pellets (35% w/w coating level) were compressed into ODTs applying a compression force of 10 kN. The tablets contained 50% w/w pellets with a dose of 50 mg tramadol HCl. The drug release rate of pellets coated with Kollicoat Smartseal, Eudragit E or ethyl cellulose was increased after compression, indicating that the films were damaged. Compressed pellets did not exhibited a lag time before the drug was released which led to ODTs with insufficient taste masking. Therefore, the effects of several formulation and process parameters were evaluated in order to reduce coating damage caused by compaction. Of the investigated parameters, the following had a positive effect on taste masking: subcoats of low permeability, optimized plasticizer type and content, reduced pellet content in tablets, increased coating level, reduced compression force, pellet cores of lower crushing strength, and acid- soluble or highly-viscous polymers as binders in the drug layer. Taste masked ODTs were obtained when a 5% w/w ethyl cellulose subcoating was applied under the Eudragit E coating. Thereby, a plasticizer content of 15% w/w tributyl citrate (TBC) in the Eudragit E coating and a total coating level of 35% w/w were required. For pellets coated with Kollicoat Smartseal, taste masked ODTs were achieved when 18% w/w TBC were added, an ethyl cellulose subcoating was applied and the pellet content in the tablets was reduced to 25% w/w. The application of excipient layers also provided taste masked ODTs of Kollicoat Smartseal coated pellets. Thereby, glidant and cushioning agents in the excipient layers were important to prevent coating damage during compaction. On the other hand, a disintegration layer which contained no polymeric binder was essential achieve fast tablet wetting.

Viele Patienten haben Probleme Tabletten zu schlucken und bevorzugen deshalb oral zerfallende Tabletten (ODTs). ODTs verbleiben länger im Mund als herkömmliche Tabletten. Daher ist Geschmacksmaskierung wichtig, um die Compliance zu verbessern. Ziel dieser Arbeit war es, durch das Verpressen von überzogenen Pellets geschmacksmaskierte ODTs mit dem leicht löslichen Wirkstoff Tramadol HCl herzustellen. Die ODTs sollten schnell zerfallen, idealerweise innerhalb von weniger als 30 Sekunden. Eine in vitro Freisetzung von 1.5 mg Tramadol HCl innerhalb einer Minute in Phosphatpuffer pH 6.8 wurde als Obergrenze festgelegt, um ausreichende Geschmacksmaskierung sicherzustellen. Andererseits sollte der Wirkstoff bei pH 1.0 schnell freigesetzt werden. Unverpresste Tramadol HCl-Pellets mit wasserlöslichen Überzügen (Opadry tm oder Opadry amb II) setzten den Wirkstoff zu schnell frei. Geschmacksmaskierung wurde nicht erzielt mit Beschichtungsgraden bis zu 50% w/w. Ein Überzug mit dem wasserunlöslichen Polymer Ethylcellulose führte bei einem Überzugslevel von 35% w/w zu geschmacksmaskierten Pellets. Die Freisetzungsgeschwindigkeit in pH 1.0 war aber zu langsam (65% freigesetzt nach 15 Minuten), obwohl 20% w/w PVP als Porenbildner zugesetzt wurden. Im Gegensatz dazu führten die säurelöslichen Überzüge Kollicoat Smartseal und Eudragit E bei einem Überzugslevel von 35% w/w zu geschmacksmaskierten Tramadol HCl-Pellets und erzielten gleichzeitig eine schnelle Freisetzung in saurem Medium. Überzogene Pellets (35% w/w Überzugslevel) wurden mit einer Presskraft von 10 kN zu ODTs verpresst. Die Tabletten enthielten 50% w/w Pellets mit einer Dosis von 50 mg Tramadol HCl. Die Freisetzungsgeschwindigkeit von Pellets mit einem Überzug aus Kollicoat Smartseal, Eudragit E oder Ethylcellulose war nach dem Tablettieren erhöht. Dies ist ein Zeichen dafür, dass die Filme durch das Verpressen beschädigt wurden. Die verpressten Pellets wiesen keine Lag-Phase auf, bevor der Wirkstoff freigesetzt wurde, was zu einer unzureichenden Geschmacksmaskierung der ODTs führte. Daher wurde der Einfluss verschiedener Formulierungs- und Prozessparameter untersucht, um Filmschäden durch das Verpressen zu vermindern. Von den untersuchten Parametern hatten Folgende einen positiven Effekt auf die Geschmacksmaskierung: Basisüberzüge mit geringer Permeabilität, optimierter Weichmachertyp und -gehalt, reduzierter Pelletgehalt in den Tabletten, erhöhter Beschichtungsgrad, verringerte Presskraft, Pelletkerne mit niedrigerer Bruchfestigkeit, und säurelösliche oder hochvisköse Bindemittel in der Wirkstoffschicht. Geschmacksmaskierung von ODTs wurde erreicht, wenn ein Basisüberzug aus Ethylcellulose (5% w/w) unter Eudragit E aufgetragen wurde. Dabei waren ein Weichmacheranteil von 15% w/w TBC im Eudragit E-Überzug und eine Gesamtüberzugsmenge von 35% w/w nötig. Für Pellets mit einem Kollicoat Smartseal-Überzug wurden geschmacksmaskierte ODTs erzielt, wenn 18% w/w TBC zugegeben, ein Ethylcellulose-Basisüberzug aufgetragen und der Pelletgehalt in den Tabletten auf 25% w/w reduziert wurde. Auch durch das Auftragen von Hilfsstoffschichten konnten geschmacksmaskierte ODTs aus Pellets mit einem Kollicoat Smartseal-Überzug hergestellt werden. Schmiermittel sowie "Cushioning"-Hilfsstoffe waren wichtig, um Filmschäden während des Verpressens zu minimieren. Das Auftragen einer Zerfallsschicht, die kein Polymer als Bindemittel enthielt, war essenziel, um eine schnelle Durchnässungszeit der Tabletten zu gewährleisten.