dc.contributor.author
Darwich, May
dc.date.accessioned
2018-06-07T23:26:20Z
dc.date.available
2016-01-25T14:01:21.548Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/10487
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-14685
dc.description.abstract
Poor aqueous solubility presents significant challenges, as it reduces the
oral absorption and bioavailability. Several formulation approaches have been
employed to overcome the limitations of low solubility including
nanosuspensions and solid solutions/dispersions. The nanosuspensions
formulation approach relies on reducing the particle size to nanometer range
to improve the solubility. In this study, particle size reduction from
micrometer to nanometer range was successfully obtained. The mean particle
sizes along with particle size distribution were continuously decreased as
effect of milling time. Longer milling time was required to reduce the
particle size of suspensions with higher viscosity compared to the lower one.
Shorter milling time was required to reduce the particle size of suspension
with higher drug loading compared to the lower one. The nanosuspensions were
stable during at least 3 months storage at room temperature. Furthermore, the
dissolution rate and the solubility were improved from nanosuspensions
compared to suspensions. The solid dispersion formulation approach improves
solubility by changing the physical state of the drug and possibly dispersing
it on a molecular level. In this study, amorphous solid dispersions with up to
50% drug loading were obtained by hot-melt extrusion. The extrudates showed
high solubility improvement, single glass transition temperatures and
intermolecular interactions. The solubility enhancement in media of different
pH values was dependent on the ionic properties of the active ingredients and
the polymeric carriers. In case of Soluplus® extrudates containing a basic
poorly water-soluble drug, the release in 0.1 N HCl was fast and complete
within 30 min. Furthermore, the supersaturated solutions were stable for more
than 24 h and were not affected by changing the pH of the medium from 1.0 to
6.8. Extended and complete drug release was also achieved by formulating
Soluplus® milled extrudates in hydrophilic matrix tablets. In case of
Kollidon® SR containing a basic poorly water-soluble drug, extended and
complete drug release in 0.1 N HCl was achieved by a single formulation step
and no drug precipitation occurred within 24 h. However, slow and incomplete
drug release in PBS pH 6.8 was obtained from all extended release formulations
described above. Almost pH-independent, extended and complete release profiles
of basic poorly soluble drugs was achieved by formulating Soluplus®:enteric
polymers milled extrudates in erodible matrix tablets. Almost all amorphous
solid dispersions were stable upon storage at room temperature. In conclusion,
both nanosuspensions and amorphous solid dispersions enhance the solubility of
poorly water-soluble drugs. However, amorphous solid dispersions could be
considered as the superior option for solubility/dissolution rate enhancement
of ionic poorly water-soluble drugs having a very short half-life.
de
dc.description.abstract
Durch eine schlechte Wasserlöslichkeit ergeben sich erhebliche
Herausforderungen, wie die verminderte orale Resorption und Bioverfügbarkeit.
Um die Probleme der geringen Löslichkeit zu überwinden, wurden verschiedene
Formulierungsmethoden entwickelt. Als Beispiele sind hier Nanosuspensionen und
feste Lösungen bzw. Dispersionen zu nennen. Bei Nanosuspensionen wird durch
die Reduktion Partikelgröße in den Nanometer-Bereich die Löslichkeit erhöht.
In dieser Studie wurde eine Verkleinerung der Partikel aus dem Mikrometer- in
den Nanometerbereich erzielt. Die mittlere Partikelgröße, sowie die
Partikelgrößenverteilung wurden durch längere Mahldauer kontinuierlich
verringert. Eine längere Mahldauer war erforderlich für Suspensionen mit
höherer Viskosität im Vergleich zu denen mit geringerer Viskosität.
Andererseits konnte die zur Verringerung der Partikelgröße benötigte Mahldauer
verkürzt werden, wenn die Wirkstoffkonzentration angehoben wurde. Die
Nanosuspensionen waren während der Lagerung bei Raumtemperatur für mindestens
drei Monate stabil. Des Weiteren waren die Auflösungsgeschwindigkeit und die
Löslichkeit der Nanosuspensionen im Vergleich zu den Suspensionen erhöht. Bei
festen Dispersionen ist die Löslichkeit erhöht durch Modifizierung des
physikalischen Zustandes des Wirkstoffes und potenziell durch eine
Dispergierung auf molekularer Ebene. In dieser Studie wurden amorphe feste
Dispersionen mit bis zu 50% Wirkstoffbeladung mittels Schmelzextrusion
hergestellt. Die Extrudate zeigten eine starke Verbesserung der Löslichkeit,
eine einzige Glasübergangs-Temperatur und intermolekulare Interaktionen. Die
Steigerung der Löslichkeit in Medien mit verschiedenem pH war von den
ionischen Eigenschaften der Wirkstoffe und den polymerischen Trägern abhängig.
Bei Soluplus®-Extrudaten mit einem schwer löslichen, basischen Wirkstoff
konnte eine schnelle und komplette Wirkstofffreisetzung in 0,1 N HCl innerhalb
von 30 Minuten erzielt werden. Die übersättigten Lösungen waren für mehr als
24 Stunden stabil und auch die Änderung des pH-Wertes hatte keinen Einfluss.
Außerdem konnte eine retardierte und vollständige Wirkstofffreisetzung erzielt
werden durch hydrophile Matrixtabletten, die gemahlene Soluplus®-Extrudate
enthielten. Bei Kollidon® SR-Extrudaten mit einem schlecht löslichen,
basischen Wirkstoff konnte eine verlängerte und komplette Wirkstofffreisetzung
in 0,1 N HCl mit nur einem Herstellungsschritt erzielt werden. Innerhalb von
24 Stunden trat keine Präzipitation des Wirkstoffes auf. Allerdings war die
Freisetzung von allen oben beschriebenen, retardierten Formulierungen in
Phosphatpuffer pH 6.8 langsam und unvollständig. Fast pH-unabhängige,
retardierte und vollständige Freisetzungsprofile von schwerlöslichen,
basischen Wirkstoffen konnte erzielt werden, wenn erodierende Matrixtabletten
aus gemahlenen Extrudaten mit Soluplus® und magensaftresistenten Polymeren
hergestellt wurden. Fast alle amorphen festen Dispersionen waren während der
Lagerung bei Raumtemperatur stabil. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass
sowohl Nanosuspensionen als auch amorphe feste Dispersionen die Löslichkeit
von schwer löslichen Wirkstoffen erhöhen können. Allerdings können amorphe
feste Dispersionen als die überlegene Methode betrachtet werden, um die
Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit von schwerlöslichen, ionischen
Wirkstoffen mit sehr kurzer Halbwertszeit zu verbessern.
de
dc.format.extent
III, 157 Seiten
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
solubility enhancement
dc.subject
poorly water-soluble drugs
dc.subject
modified release formulations
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::540 Chemie::540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
dc.title
Solubility/Bioavailability Enhancement and Modified Release Formulations of
Poorly Water-Soluble Drugs
dc.contributor.contact
maydarwich@zedat.fu-berlin.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Roland Bodmeier
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Philippe Maincent
dc.date.accepted
2015-12-17
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000101104-3
dc.title.translated
Löslichkeits-/Bioverfügbarkeitsverbesserung von schwer löslichen Wirkstoffen
und ihre Formulierung in Arzneiformen mit kontrollierter Freisetzung
de
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000101104
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000018593
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access