Wirkung einer Vasopeptidase-Hemmung auf die linksventrikuläre Hypertrophie und Funktion am Modell der 5/6-nephrektomierten Ratte

Abstract

Die Vasopeptidaseinhibition stellt eine neue medikamentöse Therapieoption dar. Dabei wird das Prinzip der klassischen ACE-Hemmung mit der Blockade der Neutralen Endopeptidase (NEP) kombiniert. Ziel der vorgelegten Arbeit war es, die Wirkung einer Vasopeptidase-Hemmung auf die linksventrikuläre Hypertrophie und Funktion am Modell der 5/6-nephrektomierten Ratte zu untersuchen. Wistar- Ratten wurden nach operativer 5/6-Nephrektomie über einen Zeitraum von 28 Tagen mit dem Vasopeptidaseinhibitor AVE 7688 (AVE: 30 mg/kg KG/d) oder dem AT1-Blocker Olmesartan (AT1B 10 mg/kg KG/d) behandelt. Diesen beiden Gruppen wurden 5/6-nephrektomierte, medikamentös unbehandelte Tiere (Nx) sowie gänzlich unbehandelte Tiere (Ko) als Kontrolle gegenübergestellt. Im Vergleich zur Kontrollgruppe (Ko) kam es zu einer deutlichen Abnahme der Kreatininclearance nach 5/6-Nephrektomie. Die AVE- und AT1B-Gruppe zeigte dabei keinen Anstieg der glomerulären Filtration (GFR). Es fand sich weiterhin ein deutlicher Anstieg des arteriellen Blutdrucks von durchschnittlich 24 mmHg +/- 6 zwischen den gesunden Kontrolltieren und den 5/6-nephrektomierten, medikamentös unbehandelten Tieren (Ko: 142 mmHg +/- 3 vs. Nx: 166 mmHg +/- 6; p<0,05). In der AVE- und AT1B-Gruppe lag der Blutdruck auf dem Niveau der unbehandelten Kontrolltiere (Ko). Die AVE- und AT1B-Gruppe zeigte eine deutliche Reduktion der linksventrikulären Hypertrophie im Vergleich zu den 5/6-nephrekomierten Tieren und führte weiterhin zu einer signifikanten Verbesserung der linksventrikulären Funktionsparameter (p<0,05). Dabei fand sich eine Verbesserung der nach 5/6-Nephrektomie auftretenden diastolischen Dysfunktion (LVEDP; [-dP/dt/LVPmax(s-1)]) sowie systolischen Funktionseinschränkung ([+dP/dt/LVPmax(s-1)]). Die Verhinderung der Entwicklung eines arteriellen Hypertonus und einer linksventrikulären Hypertrophie sowie die Verbesserung der linksventrikulären Funktion bestätigen deutlich den kardioprotektiven Effekt einer Vasopeptidase-Hemmung. Ob der beobachtete Effekt den einer etablierten AT1-Blockade übertrifft, bleibt zukünftigen Untersuchungen vorbehalten.

Vasopeptidase inhibitors represent a new pharmacological treatment option: they combine ACE inhibition and blockade of neutral endopeptidase (NEP). The aim of this study was to investigate the effects of vasopeptidase inhibition regarding left ventricular hypertrophy and function in a rat model of 5/6 nephrectomy. After 5/6 nephrectomy Wistar rats were treated with the vasopeptidase inhibitor AVE 7688 (AVE: 30 mg/kgbw/d) or the AT1 blocker olmesartan (AT1B 10 mg/kgbw/d) over a period of 28 days. These two groups were compared to drug-untreated rats who either underwent 5/6 nephrectomy (Nx) or sham surgery (Co). Compared to the control group (Co), there was a significant decrease in creatinine clearance after 5/6 nephrectomy. The AVE and AT1B group showed no increase in glomerular filtration rate (GFR). There was an increase in arterial blood pressure of 24 mmHg +/- 6 when comparing drug-untreated animals with 5/6 nephrectomy to healthy control animals (Co: 142 mmHg +/- 3 vs. Nx: 166 mmHg +/- 6; p <0.05). The AVE and AT1B group showed blood pressure levels comparable to the level of the untreated control group (Co). In addition the AVE and AT1B group showed a significant reduction of left ventricular hypertrophy and treatment in both groups led to a significant improvement of left ventricular function parameters when compared to untreated 5/6 nephrectomy rats (p <0.05). There was also an improvement in diastolic dysfunction (LVEDP; [-dP/dt/LVPmax (s-1)]) and systolic impairment ([+ dP/dt/LVPmax (s-1)]). Vasopeptidase inhibition clearly showed a cardioprotective effect by preventing the development of arterial hypertension and left ventricular hypertrophy and improving left ventricular function. Whether the observed effects exceed the well-established effects of AT1 blockade remains subject of future investigations.