Retrospektive Analyse der B-Zell-depletierenden Therapie mit Rituximab bei therapierefraktären Patienten mit einer systemischen Autoimmunerkrankung des rheumatischen Formenkreises

Abstract

Ziel: Es wurde die Effektivität einer Therapie mit Rituximab (einem chimären monoklonalen anti-CD20-Antikörper, RTX) bei Patienten dreier verschiedener rheumatischer Erkrankungen untersucht: Systemischer Lupus Erythematodes (SLE), Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener-Granulomatose, GPA), Sklerodermie- Polymyositis-Overlap-Syndrom. Methoden: Dies ist eine retrospektive Analyse von Fallberichten von 21 Patienten, welche an der Charité (Berlin) behandelt wurden. Wir untersuchten dazu die Effekte von RTX auf klinische, serologische und immunologische Parameter. Ergebnisse: 12 der 13 untersuchten SLE-Patienten sprachen auf Rituximab an. Eine Patientin erlangte eine komplette Remission mit Negativierung der Anti-dsDNA-Antikörper; die anderen 11 Responder zeigten eine deutliche Verbesserung der klinischen Aktivitätsindizes BILAG und SLEDAI. 2/3 der Patienten erreichten im SLEDAI, wenn die serologischen Befunde nicht berücksichtigt wurden, eine klinische Remission. Die mittlere schubfreie Zeit betrug 11,5 Monate. Die Komplement-Spiegel verbesserten sich und die Glukokortikoiddosis konnte reduziert werden. Prädiktoren für eine erfolgreiche Therapie mit Rituximab wurden nicht gefunden. Alle 6 Patienten mit einer Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener-Granulomatose, GPA) profitierten von Rituximab. Die mittlere schubfreie Zeit betrug 7 Monate. Der Aktivitätsindex BVAS und die c-ANCA-Titer fielen signifikant. Die Glukokortikoid-Dosis konnte reduziert werden. Der Verlauf der c-ANCA-Titer hatte keine Vorhersagekraft bezüglich der Dauer der schubfreien Zeit. Beide Patientinnen mit einem Sklerodermie-Polymyositis-Overlap-Syndrom wiesen eine deutliche Reduktion der serologischen Muskelzerfall-Parameter auf. Die schubfreie Zeit betrug 7 und 21 Monate. Eine Patientin musste 3 Monate nach Rituximab aufgrund von vermehrtem Haarausfall und einer geringfügigen Steigerung der Creatinkinase (CK) eine neue Therapie mit Methylprednisolon beginnen. Cyclophosphamid konnte währenddessen reduziert werden. Bei der anderen Patientin konnte Methotrexat reduziert werden und sie wies nach Rituximab eine Normalisierung der serologischen Biomarker (CK und Myoglobin) auf. Leider waren die Daten der durchflusszytometrischen Analyse (FACS) bezüglich der B-Zellen und ihrer Untergruppen nicht vollständig. Die verfügbaren Daten zeigten eine effektive Depletion der im peripheren Blut befindlichen B-Zellen. Die Verträglichkeit der Rituximab-Infusionen war insgesamt gut. 5 SLE-Patientinnen zeigten unerwünschte Reaktionen. Von diesen erlitt eine Patientin eine schwere Infusionsreaktion 2 Tage nach Rituximab, eine andere Patientin entwickelte eine leichte, vorübergehende Neutropenie. Schlussfolgerung: Die retrospektive Analyse der Rituximab-Therapie bei therapierefraktären Patienten mit SLE, GPA und Sklerodermie-Polymyositis-Overlap-Syndrom bestätigt die Effektivität einer B-Zell-Depletion bei schweren systemischen Autoimmunerkrankungen, die weder auf Glukokortikoide noch auf konventionelle Immunsuppressiva ausreichend ansprechen.

Objective: To assess the efficacy of rituximab (a chimeric monoclonal anti- CD20 antibody, RTX) in patients with 3 different rheumatic diseases: systemic lupus erythematodes (SLE), granulomatosis with polyangiitis (GPA, Wegener granulomatosis), scleroderma/polymyositis overlap syndrome. Methods: This is a retrospective study of case series of patients and the effects of RTX on clinical, serological and immunological parameters. Therefore we analysed data from 21 patients who had been treated at the Charité, Berlin. Results: 12 of our 13 studied SLE patients responded to rituximab. One patient achieved a complete remission and the anti-dsDNA antibodies became negative, whereas the other 11 patients reached a remarkable amelioration of clinical activity scores BILAG and SLEDAI. Using SLEDAI without the consideration of serological items 2/3 of the patients showed a clinical remission. The median time to flare was 11,5 months. Complement levels improved and the dose of glucocorticoids could be decreased. We did not find any general predictors for a successful treatment with rituximab. All of our 6 patients with GPA responded to rituximab. The median time to flare was 7 months. The disease activity score BVAS and the c-ANCA levels decreased significantly. The dose of glucocorticoids could be reduced. There was no association between the level of c-ANCA after rituximab and the time to flare. Both patients with scleroderma/polymyositis overlap showed a distinct decrease of those serological parameters characterizing muscle decay. Time to flare was 7 and 21 months. One patient had to start a therapy with methylprednisolone 3 months after rituximab because of an increased loss of hair and a minimal increase in creatine kinase (CK), whereas the dose of cyclophosphamide could be reduced. The dose of methotrexate of the other patient could be reduced and she experienced a normalization of serological biomarkers (CK and myoglobin). Unfortunately, the data set regarding flow cytometric analysis (FACS) of B cells and their subgroups was not complete. But the available data showed an effective B cell depletion of peripheral blood B cells. The rituximab infusions were well tolerated. There were only 5 SLE patients who showed adverse reactions. 1 patient developed a serious infusion reaction two days after rituximab. Another patient had a transient slight neutropenia. Conclusions: This retrospective study of rituximab treatment in refractory patients with SLE, GPA and scleroderma/polymyositis overlap underlines the efficacy of B cell depletion therapy in severe systemic autoimmune diseases refractory to glucocorticoids or conventional immunosuppressive agents.