Minimale Resterkrankung bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der Kopf- Hals-Region in einem Xenotransplantationsmodell

Abstract

Obwohl die therapeutischen Optionen (Operationstechniken, Radiotherapie und Chemotherapie) in den letzten Jahrzehnten deutlich modifiziert wurden, hat sich die Überlebensrate von Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen nicht verbessert. Häufig kommt es zu Lokalrezidiven, Zweittumoren oder Fernmetastasen. Man geht davon aus, dass Tumorresiduen im Körper verbleiben, die nach einer gewissen Latenzphase zu einem Wiederauftreten der Tumorerkrankung führen. Man muss vielleicht von einer „systemischen Krankheit“ ausgehen, was auch dem klinischen Bild dieser Tumorerkrankung entspricht. In dieser Dissertation wurden Beckenkammaspirate von Patienten mit Kopf-Hals- Karzinomen gewonnen. Diese wurden geteilt; der 1. Teil wurde mit einer immunhistochemischen Methode auf das Vorhandensein von einzelnen disseminierten Tumorzellen untersucht, der 2. Teil wurde in die Nackenregion von Nod/Scid Mäusen injiziert. CK positive Zellen konnten in 27% der Beckenkammaspirate der Karzinompatienten nachgewiesen werden. Fanden sich CK positive Zellen, kam es signifikant häufiger zu Fernmetastasen (p=0.009). Es deutet sich an, dass Lokalrezidive bei Patienten mit positivem CK Status häufiger auftreten als bei Patienten mit negativem CK Status. Es besteht jedoch keine signifikante Abhängigkeit (p=0.054). In 65 % der Fälle kam es zu einer Nackentumorbildung in den Versuchstieren. Fanden sich CK positive Zellen im Knochenmark kam es sogar in 85% zu einem Nackentumorwachstum in den Mäusen. Die gewachsenen Tumoren in der Nackenregion wurden weiter analysiert. In einigien Mausorganen konnten auch menschliche epitheliale Zellen nachgewiesen werden. Der sehr hohe Prozentsatz des Nackentumorwachstums ist sicher auch durch Fremdkörperreaktionen und Bindegewebsproliferationen bedingt. Die anschließenden Analysen ergaben ein sehr heterogenes Bild. Zusammenfassend kann man feststellen, dass nicht nur die Prognose vom Vorhandensein einzelner disseminierter Tumorzellen bestimmt wird, sondern auch häufiger Nackentumoren gebildet wurden und positive Zellen in den Mausgeweben gefunden werden konnten. In einem der beschriebenen Fälle (CK positiv, T4NxMx) kam es schon nach kurzer Zeit zu einem Rezidiv sowie Fernmetastasen. In den mit Beckenkammaspiraten beimpften Mäusen kam es zu einem Wachstum von Nackentumoren. Der immunhistochemische Nachweis in den Mausorganen und die humanspezifische PCR waren positiv. Hier korreliert der ungünstige klinische Verlauf mit den zu erwartenden Laborergebnissen. In unserem Xenotransplantationsmodell konnten wir veranschaulichen, dass es zu einem Tumorwachstum in der Nackenregion der stark immunsupprimierten Mäuse kam. Weitere Untersuchungen, die das Zellprofil, Mutationen und die Proliferationskapazität dieser einzelnen disseminierten Zellen zum Gegenstand haben, sollten angeschlossen werden. Mit ihnen lassen sich die biologische Kapazität und der Zeitpunkt der Metastasierung weiter erforschen. Durch neue Erkenntnisse des Metastasierungsverhaltens sowie eines erweiterten Tumorstagings durch die Untersuchung von Knochenmark erkrankter Patienten können in der Zukunft gängige Therapieschemata ersetzt und ergänzt werden. Vielleicht wird durch neue Chemotherapien, die auch den systemischen Charakter dieser Erkrankung zu erfassen, es möglich, vorhandene Therapiekonzepte zu verbessern und dadurch ein Rezidiv oder eine Metastasierung erfolgreich zu verhindern.

The survival rate of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck region (SCCHN) has not improved over the last decades although the therapeutic options (surgery techniques, radiotherapy and chemotherapy) have been modified. There are often local relapse, second tumours or distant metastases. One can conclude that residual tumour cells rest in the body which can lead to new revival of the illness. One has perhaps to think of a systemic disease fitting to the clinical course of this cancer. Bone marrow cells of patients with SCCHN were gained and divided in two parts. In the first part, single disseminated tumour cell were detected with an immunohistological method, and the second part has been injected in the head and neck region of NOD/Scid mice. Cytokeratine (CK) positive cells have been detected in 27 % of the bone marrow samples of the patients. These patients had significantly more often distant metastases (p=0.009) and local relapses. This was however not statistically significant (p=0.054). In 65 % of the cases a neck tumour growth could be observed in the mice. In patients with CK positive cells in the bone marrow we found in 85% a tumour growth in the mice. The tumours were further analysed. In some organs of the mice we could even find human cells. The high percentage of tumour growth in the neck region of the mice could also be a reaction of foreign particles or proliferation of connective tissue. The following analyses showed heterogeneous findings. One could conclude that the prognosis of patients is determined by the existence of single disseminated tumour cells. We could also find more neck tumours in the mice and human positive cells in mouse tissue. One of the described cases (CK positive, T4NxMx) relapsed shortly after the treatment, and showed distant metastases. We could find a neck tumour growth in the mice, human positive cells in mouse organs and the human specific PCR was positive. A correlation between the clinical course and the results in the laboratory could be demonstrated. In our xenotransplant model we could exemplify, that tumour growth in the mice is possible. Further studies concerning the cell profile, mutations and the proliferating capacity should be done to investigate the biological characteristics and the point of metastasis. Perhaps therapeutic strategies can be modified by the bone marrow analysis and new chemotherapies including also the systemic character of the disease help to prevent local relapse and distant metastasis.