Auswirkungen einer Furosemid- und Megestrol®-Therapie auf die Nierenstruktur bei chronischer Herzinsuffizienz am Ratten-Modell des myokardialen Infarkts

Abstract

Eine Verschlechterung der Nierenfunktion unter CHI ist mit einer rapiden Progression der Erkrankung und erhöhten Mortalität verbunden. Verschiedene Studien belegen einen Zusammenhang von Diuretikaapplikation, WRF und erhöhter Mortalität [70 73, 78, 81]. Die weitere Aufklärung dieser Zusammenhänge ist von besonderem Interesse vor dem Hintergrund des Avancierens der CHI zur Todesursache Nummer Eins weltweit. In dem Tierexperiment von S. Straßburg [171] zeigte sich eine erhöhte Mortalität der Ratten unter Furosemidtherapie bei durch LAD-Ligatur induzierter CHI im Vergleich zu einer Placebogruppe (p=0,028). Pathologische Veränderungen an den Rattennieren wurden als Ursache der erhöhten Mortalität vermutet. Zur Überprüfung dieser Hypothese fokussierte sich die vorliegende Arbeit auf die histochemische und laborchemische Analyse der Nierenstruktur und -funktion überlebender Ratten der Tierversuchsstudie von S. Straßburg [171]. Das ursprüngliche Studiendesign, eine Mortalitätsprüfung von Megestrol Acetat bei kardialer Kachexie, zeigte hingegen ein verbessertes Überleben und eine verbesserte LVEF, insbesondere unter Megace®ES. Durch die vorliegende Daten- und Tiermateriallage aus der Arbeit von S. Straßburg [171] konnte erstmals ein möglicher Therapieeinsatz von Megestrol Acetat bei kardialer Kachexie und kardiorenalem Syndrom im Zusammenhang analysiert werden. Das vorliegende Studiendesign und die reduzierte Materiallage auf Grund der verstorbenen Tiere, stellen einen Bias dar und reduzieren die Aussagekraft dieser Arbeit. Unter der hier induzierten CHI entwickelten die Ratten ein verringertes relatives Nierengewicht. Bei erhöhter renaler interstitieller Fibrose, jedoch reduzierter Glomerulosklerose und unauffälligem arteriellen Nierengefäßstatus konnten keine Auswirkungen der CHI auf die Nierenfunktion aufgezeigt werden. Bezüglich der Diuresewerte und Kreatinin-Clearance fand sich allenfalls eine tendenzielle Verringerung. Die laborchemischen Parameter lagen im Normbereich. Die Applikation von Furosemid bei hier induzierter CHI führte zu vermehrter Glomerulosklerose, möglicherweise assoziiert mit erhöhtem Nierengewicht. Somit bestätigt sich hier eine stimulierende Wirkung von Renin und/oder Angiotensin II unter einer Furosemidtherapie [215, 216, 218]. Bei offensichtlich nierenprotektiver Wirkung hinsichtlich der interstitiellen Fibrose und des intrarenalen Gefäßstatus ohne Nachweis negativer Auswirkungen auf die Nierenfunktion oder auf die untersuchten laborchemischen Parameter, scheint dies als alleinige Ursache einer erhöhten Mortalität der Ratten unter Furosemid [174] fraglich zu sein. Eine zusätzliche Therapie der CHI mit Megestrol Acetat führte auf struktureller Ebene zu deutlich erhöhten Werten der Glomerulosklerose bei ebenfalls erhöhtem Nierengewicht. Der Grad der interstitiellen Fibrose als auch der arterielle Nierengefäßstatus blieben hingegen unbeeinflusst. Bei Betrachtung der Nierenfunktionsparameter zeigten sich Hinweise einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion anhand verringerter Diuresewerte und erhöhtem Plasmakreatiningehaltes. Die unterschiedliche Wirkungsweise von Megace® und Megace®ES mit zum Teil gegensätzlichen Tendenzen sowohl untereinander als auch im Vergleich mit den Kontroll- bzw. Shamgruppen zeigte sich insbesondere in einer deutlich erhöhten Albumin- und Kreatininexkretion der Shamtiere unter Megace®ES. In den berechneten Nierenparametern Kreatinin- Clearance und Albumin-Kreatinin-Quotient zeigten sich ebenfalls Tendenzen erhöhter Werte unter Megace®ES-Einfluss. Als ursächlich muss hier ein veränderter Pathomechanismus bei vorliegender CHI sowie eine Interaktion mit Furosemid angenommen werden. Die vermutete antiinflammatorische Wirkung, die zu einer verbesserten Herzfunktion und verbessertem Überleben unter Megestrol Acetat geführt haben sollen, konnte an der Niere nicht nachgewiesen werden.

A deterioration of renal function with CHI is connected to a rapid disease progression and increased mortality . Several studies show a relationship of diuretics application , WRF and increased mortality [ 70 73 , 78, 81 ] . The further elucidation of these relationships is of particular interest in the context of the CHI Avancierens the number one cause of death worldwide . In the animal experiment of S. Strasbourg [ 171] , an increased mortality of rats with induced Furosemidtherapie LAD ligation showed CHI compared to a placebo group (p = 0.028) . Pathological changes in the rat kidneys were suspected as the cause of increased mortality. To test this hypothesis , the present work on the histochemical and laboratory analysis of kidney structure and function of surviving rats in the animal study by S. Strasbourg [ 171] focused . The original study design, an examination of mortality in cardiac cachexia, megestrol acetate , on the other hand showed an improved survival and improved LVEF, especially under Megace ® ES. The present data and animal material layer from the work of S. Strasbourg [171] for the first time a possible use of megestrol acetate for treatment of cardiac cachexia and kardiorenalem syndrome could be analyzed in the context . The present study design and the reduced material layer due to the decedents , represent a bias and reduce the significance of this work. Under the CHI induced here the rats developed a reduced relative kidney weight . With increased renal interstitial fibrosis, however, reduced glomerulosclerosis and renal arterial vascular status understated no effect of CHI on renal function could be demonstrated. Regarding the Diuresewerte and creatinine clearance was at best a trend towards reduction . The laboratory parameters were within normal range . The application of furosemide induced here at CHI led to increased glomerulosclerosis, possibly associated with increased kidney weight . Thus here confirms a stimulatory action of renin and / or angiotensin II, a Furosemidtherapie [215 , 216 , 218 ] . For obvious nierenprotektiver effect in terms of interstitial fibrosis and the intrarenal vascular status without evidence of negative effects on renal function or on the investigated laboratory parameters , this seems to be questionable as the sole cause of increased mortality of rats furosemide [174 ] . An additional treatment of CHI with megestrol acetate led to a structural level to be significantly elevated in the glomerulosclerosis also increased kidney weight . The degree of interstitial fibrosis and renal arterial vascular status , however, remained unaffected . In consideration of renal function parameters, showed evidence of renal impairment on the basis of reduced Diuresewerte and elevated plasma creatinine budget. The different effects of Megace ® and Megace ® ES with sometimes contradictory tendencies both among themselves and in comparison with the control or Shamgruppen was particularly evident in a significant increase in albumin and Kreatininexkretion Shamtiere under the Megace ® ES. In the calculated creatinine clearance and renal parameters albumin - creatinine ratio also showed trends of increased values ​​of Megace ® ES influence . As causing an altered pathogenetic mechanism in the present CHI and interaction with furosemide should be adopted here . The supposed anti-inflammatory action , which should have resulted in improved cardiac function and improved survival among megestrol acetate, could not be detected in the kidney.