Different susceptibility of acutely injured and chronically epileptic brain tissue to induction of cortical spreading depolarization and seizures

Abstract

Epileptic seizures and cortical spreading depolarization (CSD) are two patterns of electrophysiological activity that can be studied in the healthy and in the injured brain. They can be triggered by the same pathologies, such as stroke, traumatic brain injury and fever, with disruption of the blood brain barrier as a common hallmark. The latter is associated with entry of serum components into the brain interstitial space, such as albumin and immune factors, and a shift of extracellular ion concentrations towards serum values. While CSD can acutely deteriorate patients’ outcome, hyperexcitability of the tissue is potentially indicative for the development of chronic seizures. Chronic epilepsy is usually preceded by an initial silent period, during which reorganization processes take place. In my thesis, I have examined the relationship between CSD, acute and chronic tissue excitability and blood brain barrier disruption, using electrophysiological recordings from acute temporo-hippocampal slices and immunocytochemistry stains of the temporo- hippocampal formation. The main findings of the work are that CSD and epileptic seizures can coexist in both acute brain injury and chronic epilepsy. However chronic epileptic tissue is more resistant to agents, which have proven to be potent inducers of epileptic seizures and/or CSDs in the healthy brain. Moreover, agents, which are harmless or even play a physiological function in the healthy brain, can become ictogenic in the chronically epileptic brain, as is the case with the neurotransmitter acetylcholine. These results provide evidence that hyperexcitability in acute brain injury and chronic epilepsy are driven by different mechanisms and therefore distinct treatment strategies should be considered.

Epileptische Entladungen und kortikale „spreading depolarizations“ (CSDs) sind zwei Muster elektrophysiologischer Aktivität, die sowohl im gesunden als auch im verletzten Gehirngewebe untersucht werden können. Beide können von denselben pathogenen Zuständen ausgelöst werden, u.a. Schlaganfall, Trauma oder Fieber. All diese Zustände sind charakterisiert durch eine Beeinträchtigung der Blut-Hirn Schranke und daher durch Austreten von Serum Proteinen wie Albumin und Immunfaktoren ins Interstitium. Zudem werden die Ionenkonzentrationen im Liquor an Serumwerte angepasst. Während Auftreten von CSDs die Akutprognose nach Gehirnschaden verschlechtert, deuten epileptische Entladungen auf eine mögliche spätere Entwicklung einer chronischen Epilepsie nach einer Latenzphase, während der Anpassungs- und Reorganisationsprozesse stattfinden. In meiner Doktorarbeit, habe ich den Zusammenhang zwischen CSD, akuter und chronischer Iktogenese und Blut-Hirn –Schrankenstörung untersucht. Anhand von elektrophysiologischen Messungen und immunohistochemischen Färbungen in temporo-hippokampalen Schnittpräparaten, konnte ich zeigen, dass CSDs und epileptische Entladungen sowohl im akut beschädigten als auch im chronisch epileptischen Gewebe zusammen auftreten können. Allerdings ist chronisch epileptisches Gewebe widerstandsfähiger gegen Mittel, die als potente Induktoren epileptischer Anfällen und/ oder CSDs im gesunden Gehirn gelten. Darüber hinaus können Stoffe, die im naiven Gewebe harmlos sind oder sogar eine physiologische Funktion ausüben (wie z.B. der Neurotransmitter Acetylcholin), in chronisch epileptischem Gewebe iktogen wirken. Demzufolge ist Übererregbarkeit nach akuter Verletzung und in chronisch epileptischem Gewebe durch unterschiedliche Mechanismen verursacht und sollte dementsprechend spezifisch therapiert werden.