Histaminergic modulation of gamma oscillations in rat hippocampus

Abstract

Hippocampal network oscillations with distinct frequencies are likely involved in various cognitive functions and in storage of information and memory consolidation in vivo. Gamma oscillations (30-100 Hz) are thought to provide for binding of parallel processed information in the brain, contributing to cognition and formation of memory. We investigated the effects of hypoxia, histamine and ERG channels on hippocampal gamma oscillations (γ) induced by kainate or by acetylcholine in presence of physostigmine. Kainate-induced γ oscillations were reversibly blocked by 3 min hypoxia. The repetition of such hypoxic periods led to accumulative impairment of γ activities. By contrast, 6 min of hypoxia resulted in an almost complete and irreversible loss of γ oscillations. In studies on ACh induced γ I found that the power of γ was significantly increased by the H1 antagonist fexofenadine, and the H2 receptor agonist, dimaprit, and reduced by the H2 receptor antagonist cimetidine. Kainate induced γ was unaffected by H1 and H2 receptor modulation. These effects suggest an interaction between ambient histamine and acetylcholine. Depletion of histamine from their fibers by hypoxia and blockade of histamine uptake resulted in loss of the fexofenadine-mediated and cimetidine-mediated effects on acetylcholine-induced γ. We conclude that acetylcholine can cause histamine release from histaminergic fibers and that histamine then augments γ due to activation of H2 receptors. This compares to findings where application of a H2 agonist has a memory-enhancing effect that mostly concerns storage of information in working memory. Next, we compared neuronal effects of astemizole ,(an H1 and Kv 11 or ERG channel blocker) sertindole ( an ERG channel blocker and dopamine , serotonine blocker) and E4031, a selective blocker of ERG channels, in order to exclude potential side effects by the employed drugs. We found that astemizole and sertindole, but not the selective Kv11 channel blocker E4031, augmented γ oscillations in hippocampal slices induced by acetylcholine. Kainate-induced γ oscillations were only affected by astemizole. Evoked responses induced by stratum radiatum stimulation in area CA1 revealed that only E4031 augmented stimulus-induced synaptic responses and neuronal excitability and, hence, that the effect of astemizole on γ oscillations is related to its action on H1 receptor.

Unter in vivo Bedingungen werden hippokampale Netzwerk Oszillationen bestimmter Frequenzen mit verschiedenen kognitiven Leistungen und insbesondere der transienten Speicherung von Gedächtnisinhalten und deren Konsolidierung in Verbindung gebracht. Derzeit geht man davon aus, dass Gamma Oszillationen (30 – 100 Hz) wichtig für die Kopplung parallel-prozessierter Informationen im Gehirn sind und bei darüber hinaus an Kognition und der Ausbildung von Gedächtnisinhalten beteiligt sind. Wir haben verschiedene Effekte von Hypoxie, Histamin und ERG Kanälen auf Gamma Oszillationen getestet, die durch Applikation von Kainat- oder Azetylcholin, koappliziert mit Physostigmin, induziert wurden. Kainat - induzierte Gamma Oszillationen wurden durch Applikation einer 3 Minuten dauernden Hypoxie reversible geblockt. Die Wiederholung solcher Hypoxieepisoden führte zu kumulativer Effekten bei der Blockade solcher Gamma Aktivität. Im Gegensatz dazu resultierte Applikation von 6 Minuten dauernden Hypoxieepisoden in einer nahezu vollständigen und irreversiblen Unterdrückung von Gamma Oszillatioinen. In Studien, in denen Gamma Aktivität durch Azetylcholin – Applikation induziert wurden, wurde die Gamma - Power signifikant durch den Histamin1 (H1) Rezeptor Anatgonisten Fexofenadine sowie den H2 Rezeptor Agonisten Dimaprit erhöht und durch den H2 Rezeptor Antagonisten Cimetidin reduziert. Kainat - induzierte Gamma Oszillationen wurden durch Modulation von H1 und H2 Rezeptoren nicht unbeeinflusst. Diese Effekte implizieren eine Interaktion zwischen Histamin und Azetylcholin. Erschöpfung Histamin-haltiger Fasern durch Hypoxie und Blockade der Histamin Wiederaufnahme führte zur Aufhebung der Fexofenadin- und Cimetidin übertragenen Effekte auf Azetylcholin-induzierte Gamma Aktivität. Daraus schließen wir, dass Azetylcholin zu einer Freisetzung von Histamin aus histaminergen Fasern führen kann und, dass Histamin über H2 Rezeptoren Gamma Aktivität verstärkt. Diese Resultate passen zu vorherigen Ergebnissen, dass H2 Rezeptoraktivierung vor allem in Hinblick auf Gedächtnisspeicherung und das Arbeitsgedächtnis eine Gedächtnis-fördernde Wirkung hat. Als nächstes haben wir die neuronalen Effekte von Astemizol (H1- und Kv11 oder ERG Kanal Blocker), Sertindol (ERG Kanal-, Dopmain- und Serotonin Blocker) und E4031 (selektiver ERG Kanal Blocker) getestet, um mögliche Seiteneffekte der vorher untersuchten Pharmaka auszuschließen. Wir fanden heraus, dass Astemizol und Sertindol, aber nicht der selektive Kv11 Kanal Blocker E4031 Azetylcholin- induzierte Gamma Oszillationen in hippokampalen Akutschnitten verstärkten. Kainat-induzierte Gamma Oszillationen wurden ausschließlich durch Astemizol verändert. Evozierte Potentiale nach Stratum radiatum Stimulation in Area CA1 zeigten, dass nur Astemizol stimulus-induzierte synaptische Antworten und die neuronale Erregbarkeit verstärkte, so dass deutlich wurde, dass der Effekt von Astemizol auf Gamma Oszillationen durch H1 Rezeptoren vermittelt wird.