Pathogenetische Grundlagen psychiatrischer Erkrankungen: Von der Neuropathologie zum Neuroimaging

Abstract

Die pathophysiologischen Grundlagen der wichtigsten psychiatrischen Krankheiten sind trotz ihrer bereits über hundertjährigen Forschungsgeschichte bis heute nicht suffizient aufgeklärt. Insbesondere sind viele der mit den traditionellen neuropathologischen Methoden bei psychiatrischen Erkrankungen erhobenen hirnstrukturellen Befunde noch immer umstritten. In den im ersten Teil dieser Arbeit vorgestellten Untersuchungen wurden neue Techniken zum Nachweis histopathologischer Veränderungen bei der Alzheimer-Demenz und der Schizophrenie entwickelt. Bei der Alzheimer-Demenz konnte mit Hilfe von selektiven Silberimprägnationsmethoden zur Darstellung der intraneuro-nalen und extracellulären pathologischen Proteinablagerungen eine areal-, schicht- und zelltypspezifische Pathoarchitektonik verschiedener corticaler Regionen gezeigt werden. Bei der Schizophrenie ermöglichte die Anwendung spezieller immunocyto-chemischer Methoden und der Golgi-Technik zur Darstellung insbesondere der dendritischen Faserfortsätze von Nervenzellen den Nachweis charakteristischer Veränderungen von Interneuronen und Pyramidenzellen. Die Befunde unterstützen die Entwicklungsstörungshypothese zur Pathogenese der Schizophrenie. Viele der methodenimmanenten Nachteile neuropathologischer Untersuchungen können durch den Einsatz neuer struktureller MRI-Methoden kompensiert werden. Im zweiten Teil der in dieser Arbeit vorgestellten Studien wurden daher die klinische Anwendbarkeit, die diagnostische Aussagekraft und die pathophysiologischen Implikationen von MRI-Volumetrie, Diffusion Tensor Imaging (DTI) und Magneti-sierungstransfer (MTI) für die Schizophrenie und die Alzheimer-Demenz untersucht. Schizophrene Patienten zeigten signifikant veränderte Werte der DTI- und MTI-Parameter in verschiedenen limbischen Arealen, während sich deren volumetrische Daten im Vergleich mit Kontrollprobanden nicht unterschieden. Damit scheinen die Modalitäten DTI und MTI hinsichtlich ihrer diagnostischen Sensitivität der MRI-Volumetrie überlegen zu sein. Bei Patienten mit dementiellen Frühstadien waren die DTI- Werte in mediotemporalen Hirnregionen diagnostisch aussagekräftiger als volumetrische Daten. DTI hat somit das Potential zu einem wichtigen diagnostischen Instrument zur Detektion früher und möglicherweise sogar präklinischer Stadien der Alzheimer-Demenz. Der in früheren Jahren weitgehend der Neuropathologie vorbehaltene Nachweis hirnstruktureller Veränderungen bei psychiatrischen Erkrankungen wird dank der neuen strukturellen MRI-Techniken zunehmend mit Hilfe der in vivo anwendbaren Neuroimaging-Methoden möglich. Die vorgestellten Befunde machen deutlich, dass in der psychiatrischen Forschung in naher Zukunft mit einem weiteren Zusammen-wachsen dieser beiden Forschungsbereiche und dadurch mit weiteren Fortschritten bei der Aufklärung der komplexen Pathogenese psychiatrischer Erkrankungen wie der Schizophrenie und der Alzheimer-Demenz zu rechnen ist.

The pathophysiological basics of the most important psychiatric disorders have not been elucidated sufficiently until now. Especially, many of the brain- structural results achieved with the traditional neuropathological methods are still controversial. For the studies described in the first part of this work, new techniques for the demonstration of histopathological alterations in Alzheimer s disease (AD) and schizophrenia were developed. In AD, selective silver impregnation techniques are able to demonstrate an area-, layer- and cell type-specific pathoarchitectonics of different cortical regions. In schizophrenia, special immunocytochemical methods and the Golgi technique allow the demonstration of the dendritic fibres of neurons and the detection of characteristic morphological changes of interneurons and pyramidal cells. These results support the neurodevelopmental hypothesis of the pathogenesis of schizophrenia. Many of the shortcomings of neuropathological examinations can be overcome by the employment of new structural MRI methods. In the second part of this work, the clinical practicability, the diagnostic relevance and the pathophysiological implications of MRI volumetry, diffusion tensor imaging (DTI) and magnetization transfer imaging (MTI) for schizophrenia and AD were examined. In schizophrenic patients, the DTI and MTI parameters of different limbic regions seem to be superior to MRI volumetry concerning their diagnostic sensitivity. In patients with early AD stages, DTI values of medial temporal areas were better diagnostic predictors than volumetric data. DTI has the potential of being an important new diagnostic tool for the detection of early and/or preclinical stages of AD. Due to the new structural MRI methods, the proof of brain-structural changes in psychiatric disorders, formerly reserved to neuropathological research, increasingly becomes possible in vivo. The described results show that, in psychiatric research, there will be a further coalescence of neuropathology and neuroimaging in the near future, leading to a better understanding of the complex pathogenetical processes involved in schizophrenia and AD.