Die Rolle der Lymphozyten im Rahmen der primären Abwehrreaktion bei der Pneumokokkenpneumonie

Abstract

Die Pneumonie ist die häufigste Infektionskrankheit, und S. pneumoniae ist der häufigste Erreger der ambulant erworbenen Pneumonie. Die Mechanismen der angeborenen Immunabwehr in der Lunge sind unzureichend verstanden. Insbesondere ist die Rolle der NK-, NKT- und T-Lymphozyten für die unspezifische Immunantwort bislang unklar. Zur Untersuchung der NK-, NKT- und T-Lymphozyten bei Pneumokokken-Pneumonie wurde ein Modell der schweren Pneumonie mit nachfolgender Sepsis durch transnasale Pneumokokken-Infektion der Maus etabliert. Wie beim Menschen zeigten sich ausgedehnte Infiltrate, die zu einer respiratorischen Insuffizienz führten. Es traten systemische Mikrozirkulationsstörungen und Hypotonie auf. Zusätzlich zu diesen klinischen Zeichen der Pneumonie und Sepsis wurde eine massive inflammatorische Abwehrreaktion zunächst in der Lunge und nachfolgend auch systemisch beobachtet. Neutrophile Granulozyten und mononukleäre Zellen wurden in die Lunge rekrutiert. Die Gesamtlymphozytenzahl blieb zunächst im Verlauf der Infektion konstant, und nach 48 Stunden zeigte sich eine Abnahme der Lymphozyten. Diese war maßgeblich durch den Verlust an B- und CD4+-T- Lymphozyten bedingt. Die Zahl der CD8+-T- Lymphozyten und der γδ-T- Zellen hingegen blieb konstant. Die NK- Zellen nahmen im Verlauf der Infektion tendenziell, die NKT-Zellen signifikant zu. Ferner konnte gezeigt werden, dass NK- und NKT-chemotaktische Zytokine in der Lunge vermehrt exprimiert werden. Die pulmonal rekrutierten NK- und NKT- Zellen wurden zudem rasch aktiviert und steigerten signifikant die Produktion an IFNγ und TNFα. Auch systemisch wurden die NK-Zellen aktiviert und steigerten ihre Zytokinproduktion. Zur weiteren Analyse der funktionellen Bedeutung der NK- und NKT- Zellen auf den Verlauf der Pneumokokkenpneumonie wurden diese Lymphozytensubpopulationen depletiert. Die Depletion der NK-Zellen mit Asialo-GM-Antikörper führte zu einer deutlichen Reduktion der Mortalität, jedoch senkte das in der Kontrollgruppe verwendete polyklonale Immunglobulin die Mortaliät in vergleichbarem Maße. Möglicherweise könnten unspezifische protektive Effekte transfundierter IgM hierfür ursächlich sein. Die Depletion der NK- und NKT-Zellen mit anti- NK1.1-Antikörper führte zu keiner signifikanten Senkung der Mortalität. Zusammengenommen lassen die Ergebnisse eine wichtige Funktion der NK- und NKT- Zellen bei Pneumokokkenpneumonie vermuten. Jedoch bedarf es weiterer experimenteller Untersuchungen, beispielsweise unter Verwendung geeigneter transgener Mäuse mit differenzieller Defizienz einzelner Lymphozytensubpopulationen, um die funktionelle Rolle der NK-, NKT- und T -Zell-Subpopulationen bei der Pneumokokkenpneumonie exakt zu analysieren.

Pneumonia is the most prevalent infectious disease, and S. pneumoniae is the leading cause of community acquired pneumonia. The mechanisms of innate immunity in the lungs are incompletely understood. Particularly, the role of NK-, NKT- and T- lymphocytes in regulating innate defense of the lung remains to be elucidated. For analysing the role of NK-, NKT- and T- lymphocytes in pneumonia, a mouse model of a severe pneumococcal pneumonia was developed. Similar to humans, murine pneumonia was associated with infiltrates und respiratory insufficiency. Furthermore, the mice showed signs of a peripheral tissue hypoperfusion and hypotension. In addition to the clinical signs of pneumonia and sepsis mice developed a local pulmonary, and consecutively systemic, inflammatory immune response. During the course of infection, neutrophils and monocytes were recruited into the lung. Staying at constant levels during the first hours subsequent to infection, the number of lymphocytes decreased after 48 hours. More specifically, the selective loss of B- and CD4+-T- lymphocytes was observed. The number of CD8+-T- lymphocytes and γδ-T- cells remained constant, NK-cells tended to increase, and NKT-cells increased significantly. Furthermore, the NK- and NKT- cell- activating chemokines showed increased expression in the lung. NK- and NKT- cells were rapidly activated and contributed significantly to the production of TNF and IFN in the lung. Also, blood NK-cells were activated and increased the production of cytokines. In order to investigate the impact of NK/NKT-cells on the course of pneumococcal pneumonia, these lymphocyte-subtypes were depleted. The depletion of NK-cells with Asialo-GM-antibody led to a reduction of mortality. However, also the control-group, which received a polyclonal immunoglobulin, showed a reduced mortality, suggesting a protective effectof transfused IgM. The depletion of NK- and NKT-cells with anti-NK1.1-antibody did not evoke significant mortality reduction. In conclusion, the current data suggest an important function of NK- and NKT-cells in the course of pneumococcal pneumonia. Further investigations using transgenic mice with deficiency of lymphocyte subtypes for analysing the role of NK-, NKT- and T-cells in the course of pneumococcal pneumonia are warranted.