Evaluation von zirkulierenden Biomarkern bei der adjuvanten Therapie des nodalpositiven Mammakarzinoms

Abstract

Diese Arbeit untersuchte die longitudinalen Verläufe der Biomarker CA 15-3, HER-2/neu, EGFR und VEGF165 während einer adjuvanten Chemotherapie des nodalpositiven Mammakarzinoms. Die Grundlage hierfür bildete eine nationale prospektiv randomisierte Therapieoptimierungsstudie der Adjuvans- Studiengruppe. Die eingeschlossenen Patientinnen mit 1-3 befallenen Lymphknoten wurden postoperativ mit Cyclophosphamid, Epirubicin gefolgt von Paclitaxel in Intervallen von 21 Tagen oder mit der intensivierten Gabe von Epirubicin gefolgt von Paclitaxel unter G-CSF-Support in Intervallen von 14 Tagen behandelt. Der ASG-Studie war ein wissenschaftliches Begleitprogramm angehängt, welches zur Aufgabe hatte, von den jeweiligen Patientinnen Blutproben vor und zum Ende der Chemotherapie sowie zum Zeitpunkt eines eintretenden Rezidivs zusammenzustellen, um die genannten Biomarker im longitudinalen Verlauf zu bestimmen. Die Ergebnisse dieses wissenschaftlichen Begleitprogramms bilden den Inhalt dieser Dissertationsschrift. Im Plasma von 221 Patientinnen (A: n=106 und B: n=115) lagen postoperativ und vor Einleitung der adjuvanten Chemotherapie die HER-2/neu-Konzentrationen ausschließlich im Normbereich, während nicht pathologische Konzentrationen für CA 15-3 bei 89,1%, für EGFR bei 68,3% und für VEGF165 bei 43,9% der Patientinnen zu diesem Zeitpunkt nachgewiesen wurden. Signifikant änderten sich zum Therapieende im konventionellen Therapiearm A lediglich die Konzentrationen der Biomarker CA 15-3 und HER-2/neu, dagegen im intensivierten Therapiearm B die Konzentrationen aller Biomarker. Die Schwankungen der HER-2/neu- Konzentrationen wurden bis auf wenige Ausnahmen im Normbereich beobachtet. Damit erwies sich dieser Marker als sehr stabil und von regulatorischen Prozessen nur wenig beeinflusst. Anhand der Veränderungen der Biomarker konnte gezeigt werden, dass eine intensivere Chemotherapie sowie ein G-CSF-Support einen wesentlichen Einfluss auf die weiteren gewählten Biomarker in ihren Konzentrationen im Blut nehmen kann und die Nutzung dieser für ein Therapiemonitoring bereits in der adjuvanten Chemotherapie nur eingeschränkt zu empfehlen ist. Sie sollten allein betrachtet nicht zu weiteren bildgebenden, kostenintensiven Untersuchungen außerhalb des Monitoringplans führen. Unter der Chemotherapie mit G-CSF-Support erwies sich der etablierte Biomarker CA 15-3 als nicht aussagekräftig für ein Therapiemonitoring, weshalb von Messungen der CA 15-3-Konzentrationen bei gleichzeitigen G-CSF-Gaben abgeraten wird. Nach unserer Kenntnis konnte ein Anstieg der CA 15-3-Konzentrationen unter G-CSF erstmals an einem größeren Patientinnenkollektiv gezeigt und bereits existierende Daten zur Regulation von CA 15-3 durch G-CSF mit dieser Arbeit bestätigt werden. Deutlich erhöhte Plasmakonzentrationen für circa die Hälfte der Patientinnen zeigte der Biomarker VEGF165. Interessant wären weitere Studien mit einem bereits präoperativ liegenden Verlaufsbeginn. Damit ließe sich die Frage einer noch durch die Wundheilung getriggerten Hochregulation der VEGFR165-Expression zum Zeitpunkt der Einleitung einer adjuvanten Chemotherapie beantworten. Der Verlauf des Biomarkers unter einer adjuvanten Chemotherapie des Mammakarzinoms konnte in dieser Arbeit nur mit Vorsicht betrachtet werden, da keine Gleichverteilung der Baselinewerte in beiden Therapiearmen vorlag. In der adjuvanten Situation des Mammakarzinoms erschienen die EGFR- Plasmakonzentrationen vorerst nicht geeignet. Die Interpretation war erschwert durch die sowohl pathologisch erhöhten als auch erniedrigten Werte und den fragwürdigen Einfluss des Alters. Zu welchen Anteilen der signifikante Abfall der EGFR-Konzentrationen unter der dosisdichten Therapie prognostische Aussagekraft besitzt oder durch die intensivere Chemotherapie bzw. den G-CSF- Support hervorgerufen wurde, werden zukünftige Auswertungen der Rezidivpatientinnen zeigen. Für die prognostische Bedeutung dieser Marker in der frühen, adjuvanten Situation sind die weiteren Auswertungen des laufenden Follow-up erforderlich. Aufgrund der Biologie des Mammakarzinoms und seinen späten Rezidiven sind erste Auswertungen zu dieser Fragestellung frühestens in 5-10 Jahren zu erwarten.

During an adjuvant chemotherapy of patients with nodal-positive breast cancer were evaluated the longitudinal sequence of the biomarkers CA 15-3, HER-2/neu, EGFR und VEGF165. The basis was a national, prospective, randomize clinical study. Postoperative the included patients with 1-3 positive lymph nodes were treated with Cyclophosphamid, Epirubicin followed of Paclitaxel (q21w) or dose escalated with Epirubicin plus G-CSF followed of Paclitaxel (q14w). This clinical study was supported of a programme to evaluate the biomarkers on three time points (baseline, end of therapy and relapse). The dissertation presents the results of the supporting programme. In postoperative plasma of 221 patients (A: n=106 und B: n=115) was the concentration of HER-2/neu normal, in contrast the level of CA 15-3 (89,1%), EGFR (68,3%) and VEGF165 (43,9%) pathological. A significant change in therapy arm A was measured from CA 15-3 and HER-2/neu, in therapy arm B from all markers. HER-2/neu was a stable marker during the adjuvant chemotherapy, because the variability of the median marker level was under the cut-off. HER-2/neu was not affected by regulating processes, if menopausal status, hormonal receptor status, histological grading, lymph node status, HER-2/neu status and age of patients. Under the chemotherapy with G-CSF-support were the biomarkers CA 15-3 and VEGF165 significant increased and not able of a chemotherapy-monitoring. Increased biomarkers alone shouldn’t induce a following cost-intensive diagnostic. After surgery and before chemotherapy VEGF165-plasma levels were pathological in 43,9% of cases. Conversely, elevated VEGF levels after surgery may indicate significant residual disease, even if it is not evident macroscopically, especially in the adjuvant situation. A better understanding of the time interval during which the sequel of events in wound healing occur may be the basis for defining new therapeutic strategies that can interfere with tumour outgrowth sparing wound healing processes. Because of biology of breast cancer and the late relapses a first evaluation to the prognostic impact will be possible in 5 years.