Effekt der Lipid-Apherese auf den Verlauf kardiovaskulärer Krankheiten bei Patienten mit Hyperlipoproteinämie(a)

Abstract

Lipoprotein(a) ist ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit (Erqou 2009). Die physiologische Rolle des in der Leber synthetisierten Lipoproteins ist noch unklar. Für den Risikofaktor ohne Schwellenwert wurde der Grenzwert bei 30 mg/dl festgelegt (Graham 2007). Patienten mit erhöhten Lipoprotein(a)-Serumspiegeln können auch bei Abwesenheit anderer Risikofaktoren eine vorzeitige atherosklerotische kardiovaskuläre Krankheit entwickeln. Auch die atherosklerotisch zerebrovaskuläre Krankheit und die periphere arterielle Verschlusskrankheit stehen im Zusammenhang mit erhöhten Lipoprotein(a)-Serumspiegeln (Jones 2007). Diese können jedoch weder durch eine cholesterinreduzierte, fettmodifizierte Ernährung noch durch eine medikamentöse Therapie ausreichend gesenkt werden. Für Nikotinsäure konnte gezeigt werden, dass in einer Dosierung von 4 g eine Lipoprotein(a)-Reduktion um bis zu 38 % erreicht werden kann (Carlson 1989). Solch hohe Dosierungen können jedoch wegen der Hauptnebenwirkung, der Flushsymptomatik, nur eingeschränkt angewendet werden. Neue, sich noch in der Entwicklung und Erprobung befindende, viel versprechende Medikamente sind Mipomersen Sodium, ein Antisense Oligonukleotid, das die Synthese von Apolipoprotein B-100 hemmt, und Eprotirome, einem selektiven Schilddrüsenhormonanalogon. Derzeit ist jedoch die Lipid-Apherese neben der medikamentösen Therapie mit Nikotinsäure die einzige Möglichkeit die Lipoprotein(a)-Serumspiegel bei Patienten mit erhöhtem Lipoprotein(a) signifikant zu senken. Prospektive, randomisierte Untersuchungen zum Verlauf kardiovaskulärer Erkrankungen unter Apheresetherapie bei Patienten mit isolierter Hyperlipoproteinämie(a) fehlen jedoch. Daher war es das Ziel dieser retrospektiven Anwendungsbeobachtung den Effekt der Lipid-Apherese auf den Verlauf kardiovaskulärer Erkrankungen bei Patienten mit isolierter Hyperlipoproteinämie(a) zu erfassen und auszuwerten. Als Verlaufsparameter dienten schwere zerebrovaskuläre, peripher-arterielle und kardiale Ereignisse (MACE). Weiterhin sollte die Effektivität der Apherese in Bezug auf die Absenkungen der Lipidparameter, insbesondere von Lipoprotein(a), ausgewertet werden. Und letztendlich sollen die Daten als Information für weiterführende Studien dienen. Es wurden die Krankheitsverläufe von 15 Patienten, die in der Lipidambulanz der Charité Campus Virchow-Klinikum Berlin wegen einer isolierten Hyperlipoproteinämie(a) und progredienter atherosklerotischer Gefäßerkrankung mittels Lipid-Apherese behandelt wurden, verfolgt. Dabei wurden die Anzahl der aufgetretenen Ereignisse und der durchgeführten Interventionen im Zeitraum vor Beginn der Apheresetherapie (ab der Erstmanifestation) und dem Zeitraum unter der Apheresetherapie (bis zum Abschluss der Anwendungsbeobachtung im Juli 2007) miteinander verglichen und pro Patient und Jahr ausgewertet. Weiterhin wurde der lipidsenkende Effekt durch die Apheresetherapie untersucht. Im Median betrug der Beobachtungszeitraum vor Beginn der Apheresetherapie 3 Jahre (Min.: 8 Monate, Max.: 30 Jahre und 8,5 Monate). Der Beobachtungszeitraum unter Apheresetherapie lag im Median bei 2 Jahren und 5 Monaten (Min.: 1 Jahr, Max.: 9 Jahre und 5 Monate). Die Ereignisrate pro Patient und Beobachtungsjahr sank signifikant von 0,37 (Median, Min.: 0, Max.: 2,5) auf 0 Ereignisse pro Patient und Jahr (Median, Min.: 0, Max.: 1). Die Interventionsrate pro Patient und Beobachtungsjahr sank hoch signifikant von 1,3 (Median, Min.: 0,07, Max.: 4,71) auf 0 Interventionen pro Patient und Jahr (Median, Min.: 0, Max.: 0,09). Durch eine einzelne Apheresesitzung konnten höchst signifikante Akutabsenkungen von Lipoprotein(a) um bis zu 70,2 % (Max., Median: 66,0 %, Min.: 55,7 %) bei Prä-Apherese-Werten von 83,3 mg/dl (Median, Min.: 62 mg/dl, Max.: 155,7 mg/dl) erreicht werden. Die statistische Aussagekraft bei dieser sehr kleinen Beobachtungseinheit und stark variierenden Beobachtungszeiträumen ist sicherlich kritisch zu hinterfragen. Die Ergebnisse der pro Patient und Jahr ausgewerteten Ereignis- und Interventionsraten weisen trotzdem in eine viel versprechende Richtung. Daneben belegen die Daten die Effektivität der Lipid-Apherese hinsichtlich der Lipidabsenkungen. Im Juni 2008 wurde die Apheresetherapie für die Behandlung von Patienten mit einer isolierten Hyperlipoproteinämie(a) > 60 mg/dl, LDL-Cholesterin im Zielbereich sowie gleichzeitig dokumentierter progredienter kardiovaskulärer Erkrankung (koronare Herzkrankheit, periphere arterielle Verschlusskrankheit, zerebrovaskuläre Krankheit) vom Gemeinsamen Bundesausschuss für die vertragsärztliche Versorgung zugelassen. Zeitgleich wurden die Leistungserbringer zur Initiierung eines Aphereseregisters und zur Durchführung einer kontrollierten Studie zum Nachweis der Effektivität der Lipid-Apherese für diese Indikation und Erhöhung der Evidenzlage verpflichtet. Daher wurde auf Grundlage der Daten dieser Arbeit eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie entworfen, welche die Hypothese prüft, dass die Lipid-Apherese kardiovaskuläre Ereignisse reduziert. Derzeit wird diskutiert, ob ein kontrolliertes Studiendesign ethisch vertretbar ist.

Lipoprotein(a) is an independent risk factor for premature coronary artery disease (Erqou 2009). The physiological role of liver synthesized lipoprotein is still unclear. The cut off-value to define elevated lipoprotein(a) was determined arbitrarily at 30 mg/dl (Graham 2007). Patients with elevated lipoprotein(a) can develop premature atherosclerotic cardiovascular diseases even in the absence of other risk factors. Furthermore, cerebrovascular disease and the peripheral arterial occlusive disease are related with elevated lipoprotein(a)-levels (Jones 2007). These cannot sufficiently be influenced either by standard hypolipemic diet or by drug therapy. It has been reported that a 4g dose of Nicotinic Acid can reduce lipoprotein(a) by up to 38% (Carlson 1989). Such high doses are restricted in use because of the main adverse reaction of skin flushes. New drugs which are still in a state of devolvement and testing are Mipomersen Sodium, an antisense oligonucleotide that inhibits the synthesis of apolipoprotein B-100 as well as Eprotirome, a selective thyroid hormone analogue. At the moment lipid apheresis, apart from the drug therapy with nicotinic acid, is the only option to lower lipoprotein(a) levels significantly in patients with elevated lipoprotein(a). There is a lack of prospective, randomized studies on the effect of apheresis on the course of cardiovascular diseases in patients with isolated elevated lipoprotein(a). The goal of this retrospective observational study is to monitor and analyze the effect of lipid apheresis on the course of cardiovascular diseases in patients with isolated elevated lipoprotein(a). Major adverse cardiac events (MACE) were chosen as progression parameters. Furthermore, the efficiency of lipid apheresis on the reduction of the lipid parameters, notably lipoprotein(a), was analyzed. Finally, the obtained data should be used as a basis for future studies. This retrospective study investigates the courses of 15 patients treated in the lipid-clinic at the Charité University hospital Berlin with lipid apheresis for isolated elevated lipoprotein(a) and progressive cardiovascular disease. The number of events and the number of interventions are compared before the start of the apheresis (starting with first manifestation) and the period with apheresis therapy (until the end of the treatment investigation in July 2007) and analyzed individually for each patient and each year. Furthermore, the lipid lowering effect of the apheresis therapy was investigated. The median of the investigation period before the start of the apheresis therapy is 3 years (min. 8 months, max. 30 years and 8.5 months). With therapy the median of the investigations period is 2 years and 5 month (min. 1 year, max 9 years and 5 months). The rate of events decreased significantly from 0.37 (median, min. 0, max 2.5) to 0 events per patient and year (median, min. 0, max. 1, P = 0.013). The rate of interventions per patient and year decreased significantly from 1.3 (median, min. 0.07, max. 4.71) to 0 interventions per patient and year (median, min. 0, max. 0.09, P = 0.002). For single apheresis sessions significant acute lowering of lipoprotein(a) up to 70.2% (max., median 66.0 %, min. 55.7 %, P = 0.001) from pre-apheresis levels of 83.3mg/dl (median, min. 62 mg/dl, max 155.7 mg/dl) were obtained. The statistical significance of these findings has to be scrutinized critically due to the sample number of monitored patients and the different investigation periods. However the results of event and intervention rate are promising. Furthermore, these data showed evidence of the efficacy of lipid apheresis. In June 2008 the Federal Joint Committee has authorized the use of lipid apheresis in patients with elevated lipoprotein(a) > 60 mg/dl suffering from progressive cardiovascular disease (coronary, peripheral, and cerebrovascular arterial disease), despite optimal established therapy. Simultaneously, care providers were obliged to initiate an apheresis register and to conduct a controlled study to prove the efficacy of lipid apheresis for this indication and to improve the evidence. Therefore, based on our data, a prospective, randomized, controlled trial was designed to prove the hypothesis that lipid apheresis decreases vascular events. At present ethical issues of the randomized study design are being discussed.