Experimentelle und klinische Untersuchungen zur Therapieplanung und Effektivitätssteigerung thermischer In-situ-Ablationsverfahren zur Behandlung von Leber-, Lungen- und Schilddrüsentumoren

Abstract

Die chirurgische Resektion von Leber- und Lungentumoren ist das einzige Therapieverfahren mit gesicherter kurativer Zielsetzung. Allerdings kann nur eine Minderheit der Patienten einer chirurgischen Therapie zugeführt werden. Bei In-situ-Ablationsverfahren wie der Laserinduzierte Thermotherapie (LITT) und der Radiofrequenzablation (RFA) werden Tumoren mit einem nadelförmigen Applikator punktiert und mittels thermischer Energie in-situ zerstört. Limitiert wird der sichere klinische Einsatz der Ablationsverfahren bislang durch die fehlende Kenntnis der Lichtausbreitung im Gewebe, um eine Vorhersage über das Ausmaß der entstehenden Thermoläsionen zu treffen und die geeigneten Applikationsparameter für eine vollständige Tumorzerstörung im Vorfeld der Behandlung festlegen zu können. Ferner ist aus onkologischen Gründen die Induktion ausreichend großer Läsionen mit vollständiger Tumordestruktion erforderlich. Ziel dieser Habilitationsarbeit war es daher, den genannten Limitationen der LITT und RFA durch die experimentelle und klinische Evaluation neuer Applikationsmodi und Planungsmöglichkeiten an der Leber, Lunge und Schilddrüse entgegen zu wirken und damit das Spektrum der Therapiemöglichkeiten auszuweiten. Der erste Schritt bestand in der Evaluation der optischen Gewebeparameter kolorektaler Lebermetastasen und deren Primärtumoren im nativen und koagulierten Zustand von Patienten mit einem synchron hepatisch metastasierten Kolonkarzinom. Trotz gleicher Histologie zeigten sich keine Übereinstimmungen der optischen Parameter von Primärtumor und Lebermetastase, was auf eine Modifikation durch die Metastasierung hindeutet. Ferner kam es infolge der thermischen Gewebekoagulation zu einer Veränderung der optischen Parameter von Kolonkarzinom- und Lebermetastasengewebe. Mit diesem Projektteil konnten erstmalig die optischen Gewebeparameter kolorektaler Lebermetastasen und deren Primätumoren vorgelegt werden. Die Daten machen deutlich, dass für eine effektive Anwendung der LITT eine Anpassung der Bestrahlungsparameter mit zunehmender Applikationsdauer erforderlich ist. Zur Behandlung auch größerer Lebermetastasen wurde im zweiten Arbeitsschritt eine Optimierung der LITT angestrebt. Hierbei wurde die LITT in Kombination mit einer Unterbrechung der Leberperfusion hinsichtlich ihrer Effektivität im Vergleich zur normalen Perfusion bei Patienten mit irresektablen, hepatischen Metastasen untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die LITT in Kombination mit einer Perfusionsunterbrechung zu einer Erhöhung der Läsionsvolumina führt. Bei gleicher Komplikationsrate im Vergleich zur LITT ohne Perfusionsunterbrechung können auf diesem Wege bedeutend größere Thermoläsionen erzielt werden. Die geringe Invasivität machen die In-situ-Ablationsverfahren auch für die Therapie von Tumoren anderer parenchymatöser Organe, wie der Lunge und der Schilddrüse, interessant. In einem weiteren Arbeitsschritt wurde die LITT zunächst an der Lunge evaluiert. Hierbei wurde die an Schweinelungen ex-vivo mittels eines perkutanen als auch offenen Punktionssystems induzierten Thermoläsionen in Abhängigkeit der verwendeten Applikationsdauer und -leistung untersucht, um so den Leistungsbereich für die Induktion möglichst großer Läsionen zu bestimmen. Es konnten erstmals Daten für eine Dosis-Wirkungs-Beziehung für die LITT an Lungengewebe gewonnen werden. Sowohl das perkutane als auch das offene Applikationssystem der LITT induziert reproduzierbare, klinisch relevante Läsionen in der Lunge. In den letzten hier dargestellten Arbeiten galt es, die LITT sowie die RFA in Hinblick auf die Größe induzierbarer Läsionen in Relation zur Applikationsdauer und –leistung an der Schilddrüse zu evaluieren. Die vorliegenden Arbeiten beschreiben erstmalig die Grundlagen der LITT sowie der RFA an der Schilddrüse. Es gelang mit beiden Ablationsverfahren reproduzierbare Thermoläsionen von relevanter Größe in der Schilddrüse zu induzieren. Zudem wurden beide Ablationsverfahren erstmalig hinsichtlich ihrer Effektivität miteinander verglichen. Ein Vergleich beider Verfahren ist hierbei prinzipiell schwierig, da die LITT und RFA auf unterschiedlichen Technologien mit verschiedenen Energiequellen und –absorptionsraten beruhen. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass in unserem experimentellen Ansatz mit der LITT größere Läsionsvolumina zu erzielen sind. Wesentlicher Vorteil der LITT gegenüber der RFA ist hierbei das Fehlen von Impedanzproblemen, zum Nachteil einer manuell aufwendigeren Punktion. Im Ergebnis konnten wir mit der in dieser Arbeit erfolgten experimentellen und klinischen Evaluation neuer Applikationsmodi und Planungsmöglichkeiten Lösungswege aufzeigen, die geeignet sind, den bisherigen Limitationen im Einsatz der LITT und RFA entgegen zu wirken. Durch die im Rahmen dieser Arbeit erfolgte Bestimmung der optischen Gewebeparameter von Lebermetastasen und deren kolorektalen Primärtumoren wurden die Grundlagen für die Entwicklung und erste Evaluation eines Dosimetrie-Modells für die LITT an der Leber geschaffen, wodurch es möglich ist, die Applikationsparameter für eine sichere und vollständige Tumorzellzerstörung prätherapeutisch zu ermitteln. Die Kombination der LITT mit einer Unterbrechung der Leberperfusion bietet darüber hinaus die Möglichkeit, den effektivitätshemmenden Kühleffekten der Leberdurchblutung zu reduzieren und somit die onkologische Effektivität zu verbessern. Durch die Untersuchungen zur Dosimetrie der LITT und RFA an der Lunge sowie der Schilddrüse wurden zudem wesentliche Grundlagen für eine klinische Ausweitung der In-situ-Ablationsverfahren auf weitere parenchymatöse Organe neben der Leber geschaffen. Es bedarf jedoch weiterer Untersuchungen, in denen insbesondere der Einfluss von Perfusion und Ventilation auf die In-situ- Ablationsverfahren während einer in-vivo-Anwendung evaluiert werden sollten.

Surgical resection of hepatic and pulmonary tumors is the only therapy with proven curative intent. However, only a minority of patients are eligible for resection. In thermal in situ ablation techniques, such as laser-induced thermotherapy (LITT) and radiofrequency ablation (RFA), tumors are punctured with a needle-like applicator and destroyed by thermal energy in-situ. The safe clinical use of ablation techniques is limited so far by the lack of knowledge of light propagation in tissue to make a prediction about the extent of the resulting thermal lesions and to establish the appropriate application parameters for complete tumor destruction prior to the treatment. Furthermore, the induction of sufficiently large lesions with complete tumor destruction is required for oncological reasons. Therefore, the aim of this work was to counteract the aforementioned limitations of LITT and RFA by experimental and clinical evaluation of new application modes and planning options to the liver, lung and thyroid and thus expand the range of treatment options. The first step consisted in the evaluation of optical properties of colorectal liver metastases and their primary tumors in native and coagulated state of patients with colorectal cancer and synchronous liver metastases. Despite having the same histology, the lack of agreement between primary tumors and their concomitant liver metastases indicates a modification of optical behavior through metastasis. Furthermore, thermal coagulation of tissue leads to changes in the optical properties which are clearly less pronounced in carcinoma tissue. Optical properties of colorectal liver metastases and their primary tumors could be presented by this work for the first time. The data obtained in this study clearly show that an adjustment of the irradiation parameters is requires with increasing application times for effective application of LITT. In the second part, optimization of LITT was sought for treatment of large liver metastases. LITT has been studied in combination with an interruption of hepatic perfusion in terms of their effectiveness in comparison to normal perfusion in patients with unresectable hepatic metastases. It could be shown that combining LITT with blood flow occlusion leads to a significant increase in lesion size with the same complication rate compares to LITT without interruption of hepativ perfusion. Low invasiveness of in situ ablation makes it interesting for the treatment of tumors of other parenchymatous organs such as lung and thyroid. In a further step, LITT was evaluated in the lung. Therefore, thermal lesions induced by LITT with a percutaneous and an open application system in healthy porcine lungs were evaluated depended of application time and power to determine the output range for induction of large lesions. Data could be obtained for the first time from lung tissue for a dose-response relationship for LITT. Both the percutaneous and the open LITT application system induced reproducible clinically relevant lesions in the lung. In recent work presented here, LITT and RFA were evaluated in terms of the size inducible lesions in relation to the duration of application and performance in thyroid gland. The present works describe bases of LITT and RFA in thyroid gland for the first time. Both thermal ablation techniques induce reproducible clinically relevant lesions. In addition, both ablation procedures were compared in terms of their effectiveness for the first time. A comparison of the two methods is indeed very difficult because of the use of different technologies with different energy sources and the existence of different energy absorption rates. It could be shown that in our experimental approach larger lesion volumes are achieved by LITT. Furthermore, a big advantage of LITT is the absence of impedance problems to the detriment of a more elaborate manually puncture. In summary, we were able to demonstrate suitable solutions to counteract the previous limitations of LITT and RFA by experimental and clinical evaluation of new application modes and planning options in this work. The bases for the development and first evaluation of a dosimetry model of LITT in the liver were created by the determination of tissue optical parameters of liver metastases and their primary colorectal tumors. This makes it possible to determine the application parameters for safe and complete tumor cell destruction prior to therapy. The combination of LITT with an interruption of the hepatic perfusion also offers the possibility of reducing the cooling effect of hepatic blood flow and thus improve the oncological effectiveness. Furthermore, essential bases were created for clinical expansion of in situ ablation therapy on other parenchymatous organs besides the liver by investigating of dosimetry of LITT and RFA in the lung and thyroid. However, further studies are necessary in which in particular the influence of perfusion and ventilation on in situ ablation therapy in vivo should be evaluated.