Optimierung der Chemotherapie des Magenkarzinoms

Abstract

Die Prognose des Magenkarzinoms ist ungünstig, so dass Verbesserungen in der systemischen Therapie entweder bezüglich Verträglichkeit oder bezüglich Effektivität notwendig sind. In einer randomisierten Phase II Studie konnten wir zeigen, dass eine Therapie mit Docetaxel und kontinuierlicher 5-FU Infusion gut machbar und effektiv ist und nicht schlechter zu sein scheint, als eine Standardtherapie mit der dreifach Kombination Cisplatin/ 5-FU / Epirubicin. Zur Erleichterung für die Patienten wurde in einer Folgestudie die kontinuierliche 5-FU Infusion durch das orale Capecitabin in Kombination mit Docetaxel ersetzt. Zwei Dosen dieser Kombination wurden in einer sequentiellen Kohortenstudie verglichen. Es schien bezüglich des Tumoransprechens signifikant günstiger zu sein, diese Therapie in voller Dosis zu starten und nötigenfalls zu reduzieren, als vorsichtig mit einer niedrigeren Dosis zu beginnen. Nach einer wirksamen Erstlinientherapie sind viele Patienten weiterhin in gutem Allgemeinzustand, so dass sich die Frage einer Zweitlinienchemotherapie stellt. Wir führten die weltweit erste randomisierte Phase III Studie zu dieser Thematik durch und konnten zeigen, dass eine Zweitlinientherapie mit Irinotecan im Vergleich zu Best Supportive Care das Überleben signifikant verlängert. Diese Studie beeinflusste die deutschen S3 Leitlinien und unterstütze die Empfehlung, dass nun allen Patienten in gutem Allgemeinzustand eine Zweitlinientherapie angeboten werden sollte. Für Patienten nach ausgiebiger Vorbehandlung, bei denen die Erkrankung vornehmlich auf die Leber beschränkt ist, evaluierten wir den Nutzen und die Machbarkeit einer intraarteriellen Chemotherapie über die Arteria Hepatica. Diese erschien gut machbar, jedoch bei ausgiebig vortherapierten Patienten nur mäßig effektiv. Wir übertrugen die Erfahrungen aus unseren vorangegangenen Studien zum Regime Docetaxel/Capecitabin aus der palliativen Therapiesituation in die kurative perioperative Situation. Zur Maximierung der Effektivität wurde das Doublet zur Dreierkombination Docetaxel/ Cisplatin/ Capecitabin ergänzt. Dieses Regime zeigte sich in einer Phase II Studie perioperativ als hocheffektiv und gut applizierbar mit einer Rate an pathologisch kompletten Remissionen von 13,7 %, die in dieser Höhe bei den Taxan-freien Standardtherapien nicht beschrieben worden ist. Durch die hier vorgestellten Arbeiten hoffen wir, einen Beitrag zur Verbesserung der Therapie von Patientinnen und Patienten mit Magenkarzinom leisten zu können.

Gastric cancer has a poor prognosis. Therefore there is a great need for improvements of systemic therapy in terms of optimizing tolerability and improving efficacy. In a randomized phase II trial we could show that treatment with the dual combination docetaxel and continuous infusion 5-FU is feasible and very effective. It did not seem to be less active than a standard triple combination cisplatin/ 5-FU / epirubicin. To further improve tolerability and patient convenience in a consecutive trial 5-FU was replaced by the oral fluropyrimidine capecitabine administered in combination with docetaxel. Treating two sequential cohorts of patients we compared two doses of the combination docetaxel and capecitabine. In view of tumor response it seemed to be significantly better, to start treatment with full doses and reduce the dose when necessary than starting with lower doses to avoid the need for future dose reductions. When patients show tumor progression after completion of a first line chemotherapy many of them are still in good condition so that the question of a second line chemotherapy is raised. We conducted the worldwide first randomized phase III trial to investigate whether a second line treatment prolongs survival compared with best supportive care. We could show that second-line- irinotecan significantly prolongs survival. This trial influenced the German S3 guidelines and supported the recommendation that a second-line treatment should be offered to all patients with good performance status. In heavily pretreated patients who have liver dominant disease we evaluated the feasibility and efficacy of a chemotherapy delivered via the hepatic artery. This treatment was feasible and well tolerated but showed only limited efficacy in heavily pretreated patients. In a following study we tried to transfer the results we gained from our studies investigating the combination docetaxel/ capecitabine from the palliative to the curative setting. To maximize efficacy we added cisplatin to the doublet and investigated the triple combination docetaxel / cisplatin / capecitabine in the perioperative setting. In a phase II trial this regimen proved to be highly active in the perioperative setting. It was feasible and tolerable. The rate of pathologic complete remissions of 13.7% reached by this regimen has not been observed before using taxane-free standard treatment. With these trials we hope to contribute to optimize treatment for patients with gastric cancer