Antikörper gegen mutiertes citrulliniertes Vimentin vom Typ IgG und IgA als prädiktive und verlaufstherapeutische Biomarker für das Therapieansprechen auf Rituximab bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis

Abstract

Einleitung: Die rheumatoide Arthritis (RA) ist aufgrund ihres systemisch- autoimmunen Charakters durch eine frühzeitige Funktionseinschränkung der betroffenen Gelenke sowie eine erhöhte Mortalität gekennzeichnet. Biologische „Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs“ DMARDs wie die B-Zell- Depletionstherapie (BZDT) mittels Rituximab (RTX) können aufgrund ihrer gezielten immunmodulatorischen und effektiven Wirkweise eine Krankheitsremission in therapierefraktären RA-Patienten erzielen. Bei zirka einem Drittel versagt jedoch auch diese Biologika-Therapie. Eine frühzeitige Identifikation dieser Patienten anhand validierter Biomarker ist von großem Interesse. Antikörper gegen mutiertes citrulliniertes Vimentin (AMCV) kennzeichnet aufgrund ihres synovialen Ursprungs eine hohe Sensitivität für RA-Patienten und Korrelation mit der Krankheitsaktivität. Bislang wurde unzureichend untersucht, ob die Verteilung der Immunglobulin-Subklassen des AMCV als Korrelat der BZ-Aktivität einen prädiktiven und verlaufstherapeutischen Effekt unter der BZ-Depletion für RTX aufzeigt. Methodik: In dieser Studie wurden 50 AMCV IgG-positive RA-Patienten auf ihre Immunglobulinsubklassen-Verteilung (IgM, IgA) vor und 24 Wochen nach der RTX- Intervention in Abhängigkeit vom Therapieansprechen (Responder/Non-Responder) untersucht. Die Antikörpertiter wurden mittels „Enzyme-linked Immunosorbent Assay“ bestimmt und mit dem diagnostisch etablierten Rheumafaktor (RF) und den Antikörpern gegen cyclisches, citrulliniertes Peptid (ACCP) verglichen. Ergebnisse: Die AMCV IgG-positiven Patienten, die auf die Therapie ansprachen, wiesen vor Therapiebeginn weniger häufig den AMCV-Subtypus IgA auf (Sensitivität 42 %, Spezifität 100 %). Ein negativer Befund für AMCV IgA war mit einer hohen Wahrscheinlichkeit prädiktiv für ein erfolgreiches RTX- Ansprechen (Negativer Prädiktiver Wert = 0,86). Die Reduktion der AMCV IgA- Titer während der Therapie korrelierte mit der Verbesserung der Krankheitsaktivität und der erzielten Therapieantwort nach sechs Monaten. Patienten mit einem Therapieversagen wiesen häufiger eine prätherapeutische Doppelpositivität für AMCV IgG und IgA mit stabilen AMCV IgA-Werten unter der Therapie auf. AMCV IgA-positive Patienten kennzeichnete weiterhin eine verstärkte Koinzidenz der AMCV-Subtypen und des RF IgA. Im Vergleich konnte keine dieser Beobachtungen für die Immunglobulin-Isotypen des RF und der ACCP beobachtet werden. Schlussfolgerung: Die differente AMCV IgA-Kinetik in Abhängigkeit von dem Therapieansprechen der Patienten könnte auf persistierende IgA-Plasmablasten (PB) zurückgeführt werden, die reaktiv im Sinne einer immunologischen Erinnerungsfunktion auf mukosale Auslöser aus gewebsresistenten Gedächtnis-BZ hervorgehen. Bei fehlender RTX-Sensibilität der PB könnte die anhaltende IgA-Produktion die erhöhte Krankheitsaktivität und das Therapieversagen von RTX in diesen Patienten bewirken. Take home points: Als Beitrag zu einer personalisierten Medizin in RA-Patienten deutet die prätherapeutische Konstellation von positivem AMCV IgG bei negativem AMCV IgA und/oder abnehmenden AMCV IgA-Titern während der Therapie auf ein erfolgreiches RTX-Ansprechen hin.

Introduction: Rheumatoid arthritis (RA) is characterized by premature functional disability of involved joints and elevated mortality due to its systemic autoimmune disorder. Biological “disease modifying anti-rheumatic drugs” (DMARDs) like b-cell depletion therapy (BCDT) with rituximab (RTX) are due to their immunomodulatory mechanism an effective treatment of patients refractory to conventional therapy. However, nearly one third of patients fail to this biological treatment. An early identification of these patients is required. Antibodies against mutated citrullinated vimentin (AMCV) appear to play a central role in pathogenesis and association with disease activity due to their inflammatorily synovial origin and sensitivity for RA-patients. The relation between immunoglobulin isotypes (IgG, IgM, IgA) of AMCV as correlate of the B-cell kinetic and treatment benefit following B-cell depletion by RTX is insufficiently elucidated. Methods: In this study, 50 AMCV-positive RA- patients were tested for their immunoglobulin subtype profiles (IgM, IgA) before and 24 weeks after RTX-administration with reference to response outcome. Antibody titers were determined by “enzyme-linked immunosorbent assay” technique and compared to diagnostically established rheumatoid factor (RF) and antibody against cyclic, citrullinated peptide (ACCP). Results: AMCV IgG-positive patients, who responded to RTX, were more frequently AMCV IgA negative at baseline (sensitivity of 42 %, specificity of 100 %). An absence of AMCV IgA would predict a good response to RTX by a great probability (negative predictive value = 0.86). The reduction of AMCV IgA-titers upon BCDT correlated with the improvement of disease activity and treatment response. Non-responders to RTX showed more frequently a double-positivity for AMCV IgG and IgA with stable AMCV IgA-titers during RTX-treatment. Furthermore, AMCV IgA-positive patients showed a higher coincidence of AMCV-isotypes and RF IgA. In comparison to RF and ACCP no divergences in subtype courses could be observed. Conclusion: The different AMCV IgA-kinetic upon BCDT for responders and non-responders could be explained by circulating IgA-plasmablasts (PB) developing from tissue-resident memory b-cells in consequence of mucosal triggers. The RTX-resistance of PB and maintenance of IgA-production could be responsible for high disease activity and non-response to RTX observed in certain patients. Take home points: With the aim of “personalized medicine” for RA-patients, restrictive baseline constellation of AMCV IgG without concomitant AMCV IgA and/or declining AMCV IgA-titers upon treatment could predict a good RTX-response.