Entwicklung und Validierung eines Therapieplanungssystems für die in-situ- Ablation maligner Lebertumore

Abstract

Die chirurgische Resektion ist die etablierte kurative Therapie von Lebermetastasen. Allerdings kommt nur ein geringer Anteil der Patienten für eine Resektion in Betracht. Bei thermischen in-situ-Ablationsverfahren wie der laserinduzierte Thermotherapie (LITT) und der Radiofrequenzablation (RFA) wird ein Lebertumor mit einem nadelförmigen Applikatoren punktiert und über die Zufuhr thermischer Energie in-situ zerstört. Die Verfahren zeichnen sich durch eine weniger invasive Anwendung und wiederholbare Therapie aus. Derzeit wird die Technik meist in palliativer Indikation eingesetzt, da sich die Lokal- rezidivrate über alle Indikationen betrachtet als zu hoch erwiesen hat. Allerdings haben jüngere Daten gezeigt, dass bei entsprechender Indikationsstellung ein onkologisches Ergebnis erreichen werden kann, welches dem der Resektion gleichwertig ist. Die Lokal-rezidivrate wird durch verschiedene Faktoren beeinflusst, von denen die Größe, Lage und Verteilung der Lebertumore, lokale Kühleffekte durch die Leberperfusion und die individuelle Leberanatomie des Patienten entscheidenden Einfluss haben. Der präzisen prätherapeutischen Planung von in-situ-Ablationen kommt daher eine wesentliche Be-deutung zu. Ziel dieser Arbeit war es, ein computerbasiertes und patientenindividuelles Therapieplanungssystem für in-situ- Ablationsverfahren zu entwickeln. Aufbauend auf den Vorarbeiten der Kooperationspartner wurde das Therapieplanungs-system zunächst für die LITT erstellt und später auf die RFA erweitert. Der erste Schritt bestand in der Validierung der Gefäßsegmentierung. Die Segmentierung stellt die com- puterbasierte modellhafte Rekonstruktion der patientenindividuellen Leberanatomie auf Grundlage von radiologischen Bilddaten dar. Die Genauigkeit der verwendeten Algorithmen war bislang nicht bekannt. Für den sicheren Einsatz der Methode war es daher we-sentlich, diese experimentell zu überprüfen. Im Großtierversuch wurden unter klinisch realistischen Bedingungen Gefäßausgusspräparate mit dem Segmentierungsergebnis auf Grundlage von CT- Daten verglichen. Es zeigten sich eine hohe Genauigkeit und Empfindlichkeit im Bereich klinisch relevanter Gefäße bei einem sehr geringen Anteil von Kurz- schlussverbindungen. Mit diesem Projektteil konnten erstmals systematische Daten über die Empfindlichkeit und Genauigkeit von Segmentierungsalgorithmen vorgelegt werden. Im zweiten Arbeitspunkt wurden Kühleffekte bei der LITT in- vivo untersucht. Intrahepatische Gefäße führen Wärme von der in-situ-Ablation ab und bewirken so einen Kühleffekt, welcher zu einer unvollständigen Tumorablationen führen kann. Ziel dieses Arbeits-punktes war es, die Einflussfaktoren dieser Kühleffekte näher zu beschreiben. Im Großtierversuch wurden LITT in Gefäßnähe durchgeführt. Hierbei zeigten sich deutliche direktionale Kühleffekte. Erstmals wurden qualitative Unterschiede im Kühleffekt durch Por-talvenen und Lebervenen beschrieben. Die Ergebnisse wurden für die Parametrisierung des Planungssystems benutzt. In einem weiteren tierexperimentellen Arbeitspunkt erfolgte die Validierung des Therapieplanungssystems in Hinsicht auf die korrekte Vorhersage von Thermoablationen. Hierzu wurden Thermoläsionen in der Nähe großer Lebergefäße erzeugt. Nach Entnahme der Leber wurden die Läsionen mit dem Ergebnis des Planungssystems verglichen. Über einen geometrischen Vergleich wurden die Sensitivität und Spezifität des Systems berechnet, die jeweils über 85 % lagen. Im Gegensatz zu bislang publizierten Ansätzen zur Therapieplanung der LITT konnte hier erstmals ein patientenindividuelles Planungssystem realisiert werden und in Bezug auf die Qualität der Berechnung evaluiert werden. In den weiteren Schritten wurde das Planungssystem um die RFA als Therapieoption erweitert. Im folgenden Arbeitspunkt wurde zunächst die elektrische Leitfähigkeit von Lebergewebe als Grundlage der biophysikalischen Berechnung der RFA bestimmt. Die Messung erfolgte unter Berücksichtigung der Temperaturdynamik ex-vivo. Mit dieser Arbeit konnten die elektrischen Gewebeparameter für den in der RFA interessanten Temperaturbereich erstmals bestimmt werden. In den tierexperimentellen Arbeiten waren Einflussfaktoren zu Kühleffekten aufgefallen, die in-vivo nicht standardisiert untersucht werden können. Ziel der folgenden Arbeit war die Erfassung von Gefäßkühleffekten ex- situ an einem standardisierten Modell. Es zeigte sich ein direktionaler Kühleffekt, der signifikant vom Gefäß-Applikator-Abstand beeinflusst wurde, jedoch unabhängig von Gefäßdurchmesser und Flussvolumen war. Diese Ergebnisse hatten eine wichtige Implikation für die Gestaltung des Therapieplanungssys- tems und für die Biophysik von Thermoablationen. In der letzten hier dargestellten Arbeit wurde die algorithmische Umsetzung der RFA-Simulation entwickelt. Das verwendete Modell basierte auf der Potenzialgleichung und Bio- Heat-Gleichung, sowie dem Arrhenius-Formalismus. Durch die Trennung von patien-tenabhängigen und -unabhängigen Rechenschritte konnte eine erhebliche Leistungssteigerung des Systems erreicht werden. Als Ergebnis des Projektes steht eine Software zur Verfügung, welche die Vorausberechnung von in-situ- Ablationen gestattet. Die Software bezieht den klinisch wichtigen Kühleffekt intrahepatischer Gefäße ein und erlaubt so erstmals eine patientenindividuelle Therapieplanung. Während der Arbeiten wurden zudem wesentliche neue Aspekte zu Kühleffekten bei in-situ-Ablationen erstmals beschrieben. Das Therapieplanungssystem wird derzeit in Hinsicht auf die klinische Anwendung erweitert. Von informationstechni-scher Seite sind insbesondere Visualisierungs- und Interaktionstechniken bedeutsam, um das System über eine Simulation hinaus zu einer therapeutischen Entscheidungshilfe zu entwickeln. Von klinischer Seite werden weitere ex-situ und in-vivo Versuche durchgeführt, um die Simulationsergebnisse zu überprüfen und anpassen zu können. Das Planungssystem wird zudem auf die klinisch wichtige multipolare RFA erweitert.

Surgical resection is the established curative treatment of liver metastases. However, only few patients are eligible for resection. In thermal in-situ ablation techniques, such as laser-induced thermotherapy (LITT) and radiofrequency ablation (RFA), a liver tumor is punctured with a needle-like applicator and is destroyed by thermal energy in-situ. These procedures are characterized by a less invasive application and repeatable therapy. Currently, the technique is mostly used in palliative indication, as the local recurrence rate across all indications appears to be too high. However, recent data have shown that an oncological result equivalent to surgical resection can be achieved with appropriate indications. The local recurrence rate is influenced by various factors, of which the size, location and distribution of liver tumors as well as local cooling effects by liver perfusion and the individual liver anatomy of the patient have a crucial impact. Therefore, a precise pre-therapeutic planning of in-situ ablation is of major importance. The aim of this work was to develop a computer-based and patient-specific treatment planning system for in-situ ablation. Based on the previous work of the project partners, the treatment planning system was initially created for LITT and later extended to RFA. The first project step was the validation of liver vessel segmentation. Segmentation represents the computer-based reconstruction of the patient-specific liver anatomy based on radiological image data. The accuracy of the algorithms used was not known so far. For a safe use of the method, it was important to verify the accuracy experimentally. Corrosion casts of liver vessels were compared in an animal study with the segmentation result on the basis of CT data under clinical conditions. A high accuracy and sensitivity for clinically relevant vessels were seen as well as a very low proportion of short-circuit connections. Systematic data on the sensitivity and accuracy of liver segmentation algorithms could be presented for the first time with this project part. Cooling effects during LITT in-vivo were examined in the second project part. Intrahepatic vessels divert heat from the in-situ ablation and thus cause a cooling effect, which may lead to incomplete tumor ablation. The aim of this project part was to describe the factors which influence these cooling effects. LITT was carried out near major liver vessels in an animal study. Significant directional cooling effects were observed. Qualitative differences in the cooling effect of portal veins and hepatic veins were described for the first time. These results were used for the parametrization of the planning system. The validation of the therapy planning system with respect to the correct prediction of thermal ablations was examined in another animal study. For this purpose, thermal lesions were produced in the vicinity of large intrahepatic vessels. Livers were removed and the thermal lesions were compared with the results of the planning system. A geometric comparison was used to calculate the sensitivity and specificity of the system, which were above 85% each. In contrast to previously published approaches to treatment planning of LITT, a patient-specific planning system could be implemented and evaluated for the first time. The planning system was then extended with RFA as a treatment option. The electrical conductivity of liver tissue was measured as the basis of the biophysical calculation of RFA within the next project part. The measurement was carried out ex-vivo, taking temperature dynamics into account. With this work, the electrical tissue parameters for the temperature range of RFA could be determined for the first time. Certain influencing factors to cooling effects were noticed during the animal studies which could not be examined in-vivo in a standardized fashion. Therefore, the aim of the following project part was the analysis of vascular cooling effects ex-situ in a standardized model. A directional cooling effect was found, which was significantly influenced by the vessel-to-applicator distance. However, this effect was independent of vessel diameter and flow volume. These results had an important implication for the design of the therapy planning system and for the biophysics of thermal ablations. In the final work presented here, the algorithmic implementation of RFA simulation was developed. The model was based on the potential equation, the bio-heat equation and the Arrhenius formalism. A significant increase in performance was achieved with the separation of patient-dependent and patient-independent computation steps. The result of the project is a software, which is able to calculate in situ ablations. The software incorporates the clinically important cooling effect of intrahepatic vessels and facilitates patient-specific treatment planning. Important new aspects concerning cooling effects during in-situ ablations were described for the first time. Currently, the treatment planning system is being extended for clinical use. In particular, visualization and interaction techniques are important in order to develop the system to be applicable as a therapeutic tool for decision making. Additional ex-situ and in-vivo experiments are carried out in order to adjust the simulation results. In addition, the planning system is extended to multipolar RFA, which is important for clinical application.