PREDICT-STROKE: predicting response to thrombolysis in acute ischemic stroke patients using multiparametric MRI

Abstract

Background: Tissue plasminogen activator remains the only licensed pharmaceutical treatment available for acute ischemic stroke. However due to the narrow therapeutic time window, overall rates of thrombolytic intervention are low. Currently, treatment decision is based primarily on time, however studies show that infarction rate is highly variable among patients depending on individual stroke pathology. Therefore, there is a continued search for parameters that may predict response to treatment. An enhanced understanding of the individual stroke at hand may aid in making more personalized treatment decisions. Here we investigate (i) whether a rapid diameter-based method for estimating lesion volume can be applied to guide treatment (ii) whether presence of FLAIR hyperintense vessels (FHVs) carries diagnostic and prognostic value in terms of collateral status, and (iii) whether cerebrovascular risk factors influence treatment efficacy in patients suffering from ischemic stroke. Methods: All investigations were retrospective cohort analyses of data from three large studies registered under www.clinicaltrial.gov: a multicenter randomized trial (AXIS-2; NCT00927836), a multicenter observational study (PRE-FLAR; NCT01021319), and a single center observational study (1000Plus; NCT00715533). Results: (i) Diameter-based measurement of lesion volume on diffusion-weighted-imaging (DWI) accurately estimates lesion size; 1-axis cut-off of 3.5cm predicts lesion of ≥15mL with 98% sensitivity and 51% specificity, analogously a 2-axis orthogonal and a 3-axis ABC/2 method predicts a lesion >70mL with high sensitivity and specificity (89% and 93%, and 94% and 86%, respectively). (ii) FHVs predict vessel occlusion with 86% specificity and 76% sensitivity and are associated with severe hypoperfusion and larger infarct growth following treatment. (iii) In multivariable analysis, smoking had an odds ratio of 4 (95% confidence interval 1-16; p=0.03) for recanalization and 6 (95% CI 1-30; p=0.05) for reperfusion. Smokers had a better outcome (modified Rankin Score 0-2) compared to non-smokers (77% vs. 55%; p=0.05). Conclusion: Here we (i) demonstrated that diameter-based volumetric methods can estimate DWI lesion size with high specificity and sensitivity, (ii) showed that FHVs can predict vessel occlusion with high diagnostic accuracy and most likely represent severe ischemia resulting in larger infarct growth, and (iii) found that smoking leads to enhanced treatment efficacy in terms of recanalization and reperfusion rates. Based on these results, we see that selected MR imaging criteria (DWI lesion volume and FHVs), as well as knowledge of clinical risk factors (smoking) can aid in the assessment of individual stroke severity, and take us one step closer to making more personalized treatment decisions.

Einleitung: Die Verwendung von Gewebeplasminogenaktivator (tPA) stellt zurzeit das einzige lizensierte Arzneimittel zur Behandlung von akuten ischämischen Schlaganfällen dar. Wegen des engen therapeutischen Zeitfensters kommt tPA nur in wenigen Fällen zur Anwendung. Derzeit wird die Therapieentscheidung primär vom Zeitfaktor abhängig gemacht. Studien zeigen jedoch, dass Infarktprogression stark variieren kann. Die Identifizierung klinischer Parameter, die einen Therapieerfolg prognostizieren, ist deswegen von großem Interesse. Ein genaueres Verständnis über die Pathophysiologie des einzelnen Schlaganfalls könnte es ermöglichen personalisierte Behandlungsentscheidungen zu treffen. Das Ziel unserer Untersuchungen war es deshalb herauszufinden, (i) ob eine schnelle Methode zur Bestimmung des Läsionsvolumens eine Behandlungsentscheidung stützen kann, (ii) ob das Vorhandensein von hyperintensen Gefäßen auf FLAIR-Sequenzen (FHVs) diagnostische Informationen über den Status der Kollateralen liefern kann und (iii) ob zerebrovaskuläre Risikofaktoren die Effizienz von Behandlungen beeinflussen. Methoden: Alle Untersuchungen waren retroperspektive Kohortenanalysen ausgewählter Studien (registriert unter www.clinicaltrial.gov): eine randomisierte multizentrische Studie (AXIS-2; NCT00927836), eine multizentrische Beobachtungsstudie (PRE- FLAR; NCT01021319) und eine monozentrische Beobachtungsstudie (1000Plus; NCT00715533). Ergebnisse: (i) Messungen mittels Diffusions-Tensor-Bildgebung (DWI) können das Volumen der Läsion mit hoher Sensitivität und Spezifität abschätzen: uniaxialer Querschnitt von 3.5cm (98% und 51% für Läsionen ≥15mL), eine 2-axis orthogonal Methode (89% und 93% für Läsionen >70mL) und eine 3-axis ABC/2 Methode (94% und 86% für Läsionen >70mL). (ii) FHVs detektieren Gefäßverschlüsse mit hoher Spezifität (86%) und Sensitivität (76%) und sind mit einer schwerwiegenden Hypoperfusion und einer größeren Infarktentwicklung assoziiert. (iii) Eine multivariate Analyse konnte zeigen, dass Raucher signifikant höhere Raten an Rekanalisierung (Odds Ratio [OR] 4 [95%-Konfidenzintervall: 1-16; p=0.03]) und Reperfusion aufweisen (OR 6 [95% KI: 1-30; p=0.05]). Raucher wiesen verglichen mit Nichtrauchern einen höheren Behandlungserfolg auf (Modifizierte Rankin Skala 0-2; 77% vs. 55%; p=0.05). Schlussfolgerung: Wir konnten zeigen, dass (i) durchmesserbasierte volumetrische Methoden Läsionsgrößen mit hoher Genauigkeit abschätzen können, (ii) dass FHVs in der Lage sind, Gefäßverschlüsse zu erkennen und mit schwerwiegender Hypoperfusion und anschließenden größeren Infarkten einhergehen. Des Weiteren konnten wir zeigen dass (iii) Rauchen zu einer erhöhten Behandlungseffizienz führt. Aufgrund dieser Ergebnisse sind wir der Ansicht, dass ausgewählte MRT-Methoden (DWI Läsionsvolumen und FHVs), und ein Verständnis über klinische Risikofaktoren (z.B. Rauchen), helfen können personalisierte Behandlungsentscheidungen zu treffen.