Druckbelastung des LV führt zu myokardialem Remodeling mit Speicherung von Kollagen, LV Hypertrophie, neurohumoraler Aktivierung und myokardialer Dysfunktion. P4H sind Schlüsselenzyme des Kollagen- und HIF-Metabolismus. Durch Hemmung der P4H bei experimentellem Myokardinfarkt konnte gezeigt werden, dass LV Remodeling reduziert und das Überleben verbessert werden konnte. Ziel dieser Untersuchungen war es daher, die Rolle der P4H bei durch Druckbelastung induziertem myokardialem Remodeling zu charakterisieren. Hierzu wurden Wistar-Ratten mit aortalem Banding behandelt und anschließend über 28 Tage mit einer Träger-Substanz bzw. dem C-P4HI FG0041 oder dem HIF-P4HI FG2216 behandelt. Zum experimentellen Endpunkt wurden echokardiographische und hämodynamische Daten sowie nach Entnahme des Herzens die Expression von ECM- Proteinen, Wachstumsfaktoren sowie Neurohormonen innerhalb des LV untersucht. AoB führte hierbei zu LV Hypertrophie und diastolischer Dysfunktion mit erhöhtem LVEDP und Lungengewicht bei erhaltener systolischer LV-Funktion. Die Gabe von FG0041 konnte die diastolische Dysfunktion, jedoch nicht die LV Hypertrophie normalisieren. FG2216 zeigte keine hämodynamische Entlastung bei vermehrter LV Hypertrophie. AoB führte zu einer Dysregulation der ECM- modulierenden Enzyme, vermehrter Expression von Wachstumsfaktoren, Induktion von Melusin und Aktivierung des neurohumoralen Systems. Hierbei konnte ein Einfluss von TGF(beta)1 auf die Sekretion von Matrix-modulierenden Enzymen nachgewiesen werden. C-P4HI konnte die Veränderungen der ECM-modulierenden Enzyme teilweise rückgängig machen. Die Induktion von Wachstumsfaktoren wurde gehemmt, die durch AoB induzierte Überexpression von ETR(beta) und ECE-1 wurde normalisiert. Die Kollagen-Expression war unter der Medikation im Vergleich zu Sham nicht induziert. HIF-P4HI führte zu gleich bleibend erhöhter Expression von Wachstumsfaktoren, einer erhöhten Expression und Aktivität von ECM- modulierenden Proteinen, erhöhter Kollagen-Expression sowie persistierender Aktivierung von Neurohormonen. C-P4HI führt zu einer Verbesserung der durch chronische Druckbelastung induzierten LV Dysfunktion und vermindert die Dysbalance des profibrotischen ECM Remodelings sowie der hypertrophie- assoziierten Genexpression. Im Gegensatz zu HIF-P4HI könnte die Inhibition der C-P4H daher als therapeutische Alternative zur Behandlung des myokardialen Remodelings, welche druckinduzierte Hypertrophie begleitet, darstellen. Jedoch sind längerfristige Studien zur Evaluation, ob C-P4HI auch LV Hypertrophie reduziert, notwendig.
Pressure overload of the left ventricle leads to myocardial remodeling with accumulation of collagen, LV hypertrophy, neurohumoral activation and myocardial dysfunction. P4H are key enzymes in collagen- and HIF metabolism. Previous findings were able to demonstrate, that inhibition of P4H in experimental myocardial infarction reduces LV remodeling and ameliorates survival. Aim of this study was to investigate the role of P4H in pressure- induced myocardial remodeling. Aortic banding was induced in Wistar-rats and animals were treated over 28 consecutive days with either vehicle, the C-P4HI FG0041 or the HIF-P4HI FG2216. At the experimental endpoint, echocardiographic and hemodynamic data were collected, and expression of ECM-proteins, growth hormones and neurohormones was investigated in the LV myocardium. AoB led to LV hypertrophy and diastolic dysfunction with elevated LVEDP and lung weight, while the systolic function was preserved. Oral administration of FG0041 was able to normalize diastolic function, but did not influence LV hypertrophy. FG2216 did not lead to hemodynamic unloading, while LV hypertrophy was augmented. AoB led to dysregulation of ECM-modulating enzymes, induction of growth hormones, upregulation of Melusin and activation of neurohumoral systems. The influence of TGF(beta)1 on secretion of matrix enzymes was demonstrated. C-P4HI was able to reduce changes in the ECM-modulating enzymes partially. Induction of growth hormones was inhibited, AoB-induced overexpression of ETR(beta) and ECE-1 was normalized. Collagen expression was under FG0041-medication not changed when compared to Sham. HIF-P4HI led to unchanged and elevated expression of growth hormones, an upregulated expression and activity of matrix enzymes, upregulated collagen expression and persistent activation of neurohormones. C-P4HI led to an enhancement of AoB induced LV dysfunction and reduced the dysbalance of profibrotic ECM remodeling as well as hypertophy-associated gene expression. In contrast to inhibition of HIF-P4H, inhibition of C-P4H therefore might present a therapeutic alternative to influence myocardial remodeling accompanying pressure-induced hypertrophy. However, long-term studies are needed to investigate influence of C-P4HI on LV hypertrophy.
