Antiproliferative Aktivität unterschiedlicher Benzoxazol- und Benzimidazol- Derivate sowie davon abgeleiteter fusionierter heterozyklischer Verbindungen in verschiedenen Tumorzellinien mit Resistenz gegenüber DNA-Topoisomerase II inhibierenden Zytostatika

Abstract

Resistenzen von Tumorzellen gegenüber einer chemotherapeutischen Behandlung stellen ein zentrales Problem in der Onkologie dar. Chemoresistenzen gegenüber Zytostatika, die mit DNA Topoisomerase II (Topo II) interagieren, können über Modifikationen der Topo II Aktivität vermittelt werden. Eine Option zur Überwindung von Topo II vermittelter Chemoresistenz stellt der Einsatz alternativer Topo II Inhibitoren dar. Es wurden daher 20 neu synthetisierte Benzoxazol- und Benzimidazol-Derivate sowie davon abgeleiteter fusionierte heterozyklischer Verbindungen, die im zellfreien System Topo II inhibierende Eigenschaften zeigten, hinsichtlich einer möglichen antiproliferativen Aktivität in 18 unterschiedlichen Tumorzellinien untersucht. Die Zellmodelle leiten sich von unterschiedlichen Tumorentitäten ab und bestehen aus chemosensiblen und chemoresistenten Varianten, die hinsichtlich der vorhandenen Resistenzmechanismen, insbesondere der Bedeutung von Topo II, näher charakterisiert wurden. In chemosensitiven Zellen zeigten lediglich zwei Substanzen, BD3 und G35, eine ähnliche Effektivität wie der klassische Topo II Inhibitor Etoposid. Die meisten heterozyklischen Verbindungen zeigten eine höhere antiproliferative Aktivität in chemoresistenten Zellen als in chemosensitiven Zellinien. Dabei waren die Substanzen BD13, BD14 und BD16 hoch wirksam in mehreren chemoresistenten Zellmodellen. Substanz D23 war hoch effizient in zwei resistenten Linien und Substanz D24, mit der höchsten Effiktivität überhaupt, zeigte in einer chemoresistenten Zellinie antiproliferative Aktivität. Zusammenfassend konnten die Substanzen BD13, BD14, BD16, D23 und D24 als wirksam in der Behandlung von unterschiedlichen Tumorzellmodellen identifiziert werden. Sie können daher potentiell als Ausgangssubstanzen für die Synthese neuer, verbesserter Topo II-Inhibitoren genutzt werden.

Resistance of tumour cells against treatment with chemotherapeutic agents is a major obstacle in oncology. Drug resistance against cytotoxic agents that interact with DNA-topoisomerase II (Topo II) can be caused by modulation of Topo II activity. One promising strategy to overcome Topo II-mediated drug resistance is the application of alternative Topo II inhibitors. Thus, 20 new synthesized fused heterocyclic derivatives of benzoxazoles and benzimidazoles with Topo II-inhibiting activity in a cell-free system were investigated in 18 different tumour cell lines. The cell models were derived from different tumour entities and consisted of drug-sensitive and drug-resistant variants. All cell models were characterized concerning the relevance of known drug resistance mechanisms including modulation of Topo II expression. In drug- sensitive cells merely the compounds BD3 and G35 showed efficacies, in terms of µM, that were similar to that of the classical Topo II inhibitor etoposide. On the other hand, most of the tested heterocyclic compounds were found more effective in drug-resistant cells than in drug-sensitive ones, and some of the compounds showed high antineoplastic efficacy in several drug-resistant cell models. Compounds BD13, BD14 and BD16 exhibited the most pronounced antineoplastic activity in various drug-resistant cell variants. Compound D23 was found to be highly efficient in two drug-resistant cell lines and compound D24 exhibited the highest antineoplastic activity among the tested compounds in a single drug-resistant cell variant. In conclusion, compounds BD 13, BD 14, BD 16, D 23, and D 24, may be useful for the treatment of different multidrug-resistant cancer cells with cross resistance against classical Topo II-targeting drugs. Thus, they may be useful for the synthesis of new, improved heterocyclic compounds with Topo II-inhibiting activity.