Untersuchung klinischer und molekularer Parameter der Endothelfunktion nach Individual Shear Rate Gegenpulsationstherapie bei Patienten mit einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit

Abstract

Einleitung: Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) ist eine progressive und lebenslimitierende Erkrankung. Die Individual Shear Rate Therapy (ISRT) ist ein neuer nicht-invasiver Therapieansatz zur Behandlung der pAVK und basiert auf den Grundlagen der externen Gegenpulsationstherapie. In dieser Arbeit entwickelten wir ISRT und untersuchten die klinischen und molekularen Effekte der Therapie auf die Endothelfunktion in zwei Studien (ISRT-1 und ISRT-2 Studie). Methoden: In der ISRT-1 Studie untersuchten wir Kurzzeiteffekte von der ISRT im Vergleich zu dem Laufbandtraining in einem cross-over Studiendesign an 26 gesunden Probanden. In der ISRT-2 Studie analysierten wir Kurz- und Langzeiteffekte nach 30 Stunden ISRT an 14 pAVK Patienten mit einer stabilen intermittierenden Claudicatio (Fontaine Stadium IIb). Zur Entwicklung von der ISRT wurde die Gegenpulsationstherapie durch individualisierte Manschettendrücke an eine optimale Steigerung der peripheren Perfusion angepasst. Als molekulare Messparameter wurden in den ISRT-1 und ISRT-2 Studien die Plasma-Nitritkonzentration, sowie die mRNA Marker- Genexpression in peripheren mononuklearen Zellen (PBMCs) von NOS2, dem Kallikrein-Kinin System (KKS) und den Shelterin-Komponenten (TRF-1 und TRF-2) analysiert. Als klinische Parameter der ISRT-2 Studie (pAVK Patienten) dienten die flussvermittelte Gefäßerweiterung (FMD, in Englisch flow-mediated dilation) in der Arteria brachialis (AB) und der Arteria femoralis communis, der Knöchel-Arm-Index, sowie die schmerzfreie und absolute Gehstrecke (ICD und ACD, in Englisch initial und absolute claudication distance). Ergebnisse: Die ISRT-1 Studie diente als Pilotphase für die ISRT-2 Studie. In der ISRT-2 Studie zeigte sich eine Verdopplung der systolischen Blutflussgeschwindigkeit in der Unterschenkelarterie unter ISRT bei pAVK Patienten. Die Endothelfunktionsparameter FMD in der AB und die Plasma-Nitritkonzentration erhöhten sich signifikant unter ISRT. Die ICD und ACD verbesserten sich bei allen pAVK Patienten nach 30 Stunden ISRT. Weiterhin zeigte sich eine Verringerung von B2R und Kininogen sowie eine Erhöhung der TRF-2 mRNA Genexpression im Langzeitversuch bei pAVK Patienten. Zusammenfassung: Mit der Hilfe von ISRT haben wir einen neuen Therapieansatz für pAVK Patienten entwickelt. Durch ISRT konnte eine Verbesserung der 1) Endothelfunktion, 2) der peripheren Perfusion und 3) der initialen und absoluten Gehstrecke nachgewiesen werden.

Background: Peripheral Artery Disease (PAD) is a progressive and life-limiting disease. The individual shear rate therapy (ISRT) is a novel non-invasive treatment concept for PAD patients and was developed by an adaptation of external counterpulsation therapy. This thesis introduces the ISRT concept and investigates molecular and clinical effects of ISRT on endothelial function in two studies (ISRT-1 and ISRT-2 study). Methods: The ISRT-1 study compares short-term effects of ISRT and treadmill training in 26 healthy volunteers in a cross-over study design. The ISRT-2 study analyzes short-term effects (after the first ISRT session) and long-term effects of 30 hours of ISRT in 14 PAD patients suffering from a stable intermittent claudication (Fontaine stage IIb). External counterpulsation therapy was adapted by an application of individualized cuff treatment pressure. Therefore, individualized treatment pressures were evaluated in order to provide an optimal increase in peripheral perfusion. Molecular parameters were analyzed in the ISRT-1 and ISRT-2 trials as follows: nitrite plasma levels, as well as marker gene mRNA expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of NOS2, kallikrein-kinin system (KKS) molecules and components of the shelterin complex (TRF-1 und TRF-2). Clinical parameters in the ISRT-2 were as follows: flow-mediated dilation (FMD) in the brachial artery (BA) and common femoral artery, ankle brachial index and initial and absolute claudication distance (ICD and ACD). Results: The ISRT-1 trial served as a pilot trial for the ISRT-2 approach. Initially assessed peripheral perfusion in the lower limb artery revealed that systolic blood flow velocity doubled during ISRT in PAD patients. Endothelial parameters such as FMD in BA and plasma nitrite concentration increased significantly under ISRT. Furthermore, all patients showed improved ICD and ACD after 30 hours of ISRT. The ISRT-2 study revealed that B2R and kininogen mRNA expression significantly decreased and TRF-2 mRNA expression increased in PAD patients after long-term ISRT. Conclusions: With the help of ISRT, we developed a novel therapeutic approach for PAD patients. Here we demonstrate for the first time a significant enhancement of 1) endothelial function, 2) peripheral perfusion and 3) walking distance after long-term ISRT.