dc.contributor.author
Sharkovska, Yuliya
dc.date.accessioned
2018-06-07T22:31:34Z
dc.date.available
2012-08-23T09:38:31.152Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/9369
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-13568
dc.description.abstract
Hypertension and the associated target organ damage remain uncontrolled in
many affected patients despite receiving an optimal therapy. This has spurred
the search for new agents that can effectively control blood pressure and
reduce target organ damage. The aims of this work were to examine protective
effects of three new pharmacological agents representing different pathways
for antihypertensive treatments. We analyzed the effects of riociguat, a novel
stimulator of the soluble guanylate cyclase (sGC); SLV338, the combined
inhibitor of neutral endopeptidase (NEP) and endothelin-converting enzyme
(ECE); and the novel adenosine A1 receptor antagonist, SLV320, in experimental
models of hypertension and chronic renal failure. The cardio- and
renoprotective effects of riociguat were evaluated in hypertensive renin-
transgenic rats with additional blockade of the nitric oxide (NO) system by
the nitric oxide-synthase inhibitor, N-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME)
(high-renin model), and in rats with 5/6 nephrectomy (NX) (low-renin model).
The cardioprotective actions of SLV338 were evaluated in experimental
renovascular hypertension (2-kidney, 1-clip [2K1C] model).The protective
effects of SLV320 were examined in the heart and kidney of rats with 5/6
nephrectomy (NX). Riociguat treatment improved the survival rate, normalized
blood pressure, improved renal function and significantly ameliorated fibrotic
tissue remodeling in the heart and kidney in the low- and high-renin models.
Treatment with the dual ECE/NEP inhibitor SLV338 completely normalized cardiac
interstitial fibrosis, perivascular fibrosis, myocyte diameter and media-to-
lumen ratio of cardiac arteries, and it attenuated cardiac transforming growth
factor- ß1 expression. These effects were similar to those of losartan. The
observed cardioprotective benefits of SLV338 were independent of blood
pressure. The A1 receptor antagonist SLV320 significantly decreased cardiac
fibrosis and albuminuria in rats with 5/6 NX. These protective effects
occurred without changes in blood pressure. In summary, these results
demonstrate that the sGC stimulator riociguat, the combined inhibitor of
NEP/ECE SLV338, and the adenosin A1 receptor antagonist SLV 320 play important
roles in cardio-renal protection in experimental models of hypertension and
chronic renal failure. In the future, these approaches need to be balanced
with the established beneficial effects of current antihypertensive therapies.
de
dc.description.abstract
Arterielle Hypertonie und die damit assoziierten Organschäden bleiben bei
vielen betroffenen Patienten unkontrolliert, obwohl sie eine optimale Therapie
erhalten. Die Entwicklung neuer, wirksamerer Arzneimittel zur Kontrolle des
Blutdrucks ist daher nach wie vor erforderlich. Das Ziel dieser Arbeit war die
Auswertung der protektiven Effekte dreier, sich momentan in der
Entwicklungsphase befindender Pharmaka. Es wurden Substanzen ausgewählt, die
in verschiedene Signalketten eingreifen: Riociguat, ein neuer Stimulator der
löslichen Guanylatcyclase (sGC); SLV338, ein kombinierter Hemmer der neutralen
Endopeptidase (NEP) und des Endothelin converting enzyme (ECE); SLV 320, ein
Adenosin-A1-Rezeptorantagonist. Die protektive Wirkung dieser Substanzen auf
hypertensive Organschäden und chronische Niereninsuffizienz wurde mit Hilfe
von tierexperimentellen Modellen der Hypertonie evaluiert. Kardio- und
nephroprotektive Wirkungen von Riociguat wurden an hypertensiven Ratten mit
Überexpression von Renin und zusätzlicher Blockade des Stickstoffmonoxid (NO)
Systems durch N-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME), einem hoch-Renin-
Modell, und an Ratten mit 5/6 Nephrectomie (NX), einem niedrig-Renin-Modell
untersucht. Organprotektive Effekte von SLV320 auf Herz und Nieren wurden an
Ratten mit 5/6 NX evaluiert. Die kardioprotektive Effekte von SLV338 wurden am
Modell der renovaskulären Hypertonie (2-kidney, 1-clip [2K1C]) untersucht. Die
Therapie mit Riociguat führte zur Verbesserung der Überlebensrate,
Normalisierung des Blutdrucks, Verbesserung der Nierenfunktion und zu einer
signifikanten Verringerung der Fibrose in Herz und Nieren sowohl im niedrig-
als auch im hoch-Renin-Modell. Die Therapie mit SLV338 führte zur
vollständigen Normalisierung der interstitiellen Fibrose des Herzens, der
perivaskulären Fibrose, des Myozytendurchmessers, des Media-Lumen-
Verhältnisses von Herzkranzgefäßen, sowie zur Senkung der Expression von
Transforming growth factor- ß1 bei hypertensiven 2K1C-Ratten. Ähnliche Effekte
wies auch Losartan auf. Die kardioprotektiven Effekte von SLV338 waren
blutdruckunabhängig. Die Therapie mit SLV320 führte zur signifikanten
Reduktion der Herzfibrose und der Albuminurie bei Ratten mit 5/6 NX; diese
Effekte waren nicht mit Veränderungen des Blutdrucks assoziiert.
Zusammenfassend zeigen diese Resultate, dass der Stimulator der sGC,
Riociguat, der kombinierte Hemmer der NEP und des ECE, SLV338, und der
Antagonist des A1 Rezeptors, SLV320, wichtige Rollen in der Kardio- und
Nephroprotektion bei experimenteller arterieller Hypertonie spielen können.
Allerdings müssen die drei untersuchten Pharmaka zukünftig mit den positiven
Effekten der aktuell etablierten antihypertensiven Therapien abgeglichen
werden.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
soluble guanylate cyclase (sGC)
dc.subject
neutral endopeptidase (NEP)
dc.subject
endothelin-converting enzyme (ECE)
dc.subject
adenosine A1 rec
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
New approaches to the treatment of target organ damage in experimental models
of hypertension
dc.contributor.contact
yuliya.sharkovska@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. B. Hocher
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. V. Mitrovic
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. S. Bachmann
dc.date.accepted
2012-09-07
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000037969-1
dc.title.translated
Neue Therapieansätze für die Behandlung hypertensiver Endorganschädigung in
tierexperimentellen Modellen der Hypertonie
de
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000037969
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000011265
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access