Die Hypertrophie des Herzens bezeichnet ein durch eine physiologische oder pathologische Mehrbeanspruchung des Myokards bedingte Vergrößerung des Organs. Pathologische Ursachen beinhalten chronische Volumen- oder Druckbelastungen nach einem Myokardinfarkt und werden durch adaptive Prozesse des Myokards in Form von Hypertrophie und Umbauvorgänge der extrazellulären Matrix kompensiert. Wenn die kompensatorischen Fähigkeiten des Herzens überschritten werden, kommt es zur maladaptiven, exzentrischen Hypertrophie, die von einer Fibrose des Herzmuskels begleitet wird. Insgesamt werden diese kardialen Umbauprozesse als „Remodeling“ bezeichnet. Ein grundlegendes Verständnis von den Genen, welche das kardiale Remodeling bei einer pathologischen Hypertrophie steuern, hat daher zentrale klinische Bedeutung. Hierbei gelang es Brancaccio et al. in früheren Studien, Melusin als vielversprechendes Kandidatengen des kardialen Remodeling zu identifizieren und eine zentrale Bedeutung von Melusin bei hypertrophem Wachstum nachzuweisen. Ziel dieser Arbeit war es, die Wirkung von Melusin auf das kardiale Remodeling nach Induktion eines Myokardinfarktes zu untersuchen. Grundlage dieser Arbeit bildete dabei ein Mausmodell, in dem durch die Ligatur einer Koronararterie ein Myokardinfarkt (MI) induziert wurde. Die daraus folgende maladaptive kardiale Antwort wurde erstens sowohl durch morphologische als auch funktionelle Messungen charakterisiert. Zweitens wurde das kardiale Remodeling in Melusin-überexprimierenden Mäusen (Mel-TG) im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen (WT) durch biochemische und molekularbiologische Techniken sowie durch den Einsatz von histologischen Verfahren charakterisiert. Drittens, da die Entwicklung und der Verlauf von Hypertrophien sich zwischen weiblichen und männlichen Mäusen in dem Umbau der extrazellulären Matrix unterscheiden, wurde das kardiale Remodeling geschlechts-spezifisch untersucht. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass 14 Tage nach MI Mel-TG Mäuse generell eine höhere Überlebensrate aufwiesen als deren WT-Geschwister. Phänotypische Untersuchungen des Herzens zeigten weiterhin, dass nach MI Mel-TG Mäuse tendenziell ein geringeres Herzgewicht und ein geringeres linksventrikuläres hypertrophes Wachstum aufwiesen. Die Charakterisierung der Genexpression ergab, dass wesentliche nach MI deregulierte Gene in ihrer Expression von Melusin beeinflusst wurden. Unterschiede zwischen WT Mäusen und Mel-TG Tieren zeigte sich insbesondere für die Genexpression von Stressfaktoren wie NPPA, als auch für Regulatoren der extrazellulären Matrix wie MMP2, TIMP-2 und TIMP-3. Zudem konnte eine signifikante Korrelation zwischen phänotypischen Parametern, also dem Funktionsverlust des Herzens und der Genexpression bestimmter Gene (z.B. NPPA als prognostischer Kardiomyopathiemarker) gezeigt werden. Histologisch konnte letztlich bewiesen werden, dass die Fibrose nach MI in den WT-Tieren wesentlich stärker ausgeprägt war als in den Mel-TG Tieren, was auf eine kardioprotektive Wirkung von Melusin schließen lässt. Die geschlechtsspezifische Untersuchung ergab, dass die Mortalitätsrate der Männchen nach MI generell höher war als bei den Weibchen. Weiterhin zeigten einige phänotypische Herzparameter (z.B. Fractional shortening) einen Einfluss des Geschlechts. Jedoch wurden keine Geschlechterunterschiede bei der Gen- und Proteinexpression sowie bei Fibrose beobachtet.
Cardiac hypertrophy is referred to a physiological and pathological increase in the heart's muscle mass and organ size. A myocardial infarction (MI) results in a pathological hypertrophy of the remaining cardiomyocytes to compensate for the damaged myocardium and pressure overload. Initially, cardiomyocytes alter their shape and extracellular matrix is remodelled to preserve cardiac function and normalizing systolic wall stress. After exceeding the compensatory ability of the heart remodelling leads to maladaptive cardiac hypertrophy which is accompanied by fibrosis of the myocardium. Therefore, basic knowledge of relevant genes which govern cardiac remodelling in pathological hypertrophy is of high clinical relevance. Recently, Brancaccio et al. identified melusin as a promising candidate gene for a modulator of cardiac hypertrophy and demonstrated a potential role of melusin for cardioprotection during chronic pressure overload. This work aims at analysing the functional relevance of melusin for cardiac hypertrophic remodelling after experimental induction of myocardial infarction. Therefore, the present study was performed using a mouse model of myocardial infarction (left coronary artery ligation) to induce left ventricular hypertrophy. First, the maladaptive cardiac response post MI was evaluated by morphological, biochemical and molecular analysis in melusin overexpressing transgenic mice (Mel-TG) in comparison to wild type mice (WT). Second, since sex-differences concerning this matter have not been investigated before, remodelling of the extracellular matrix during pathological hypertrophy was studied sex-specific for male and female mice. In summary 14 days post MI data showed that Mel-TG mice have a lower mortality rate in comparison to WT mice. Furthermore, phenotypical studies show that melusin overexpressing mice exhibit a smaller cardiac weight and a reduced left ventricular hypertrophic remodelling. Gene expression analysis of relevant target genes of extracellular matrix (ECM) degradation show differences in Mel-TG as compared to WT mice. Here, alterations in gene expression were observed for stress factors such as NPPA and regulators of the ECM homeostasis such as MMP2, TIMP-2 and TIMP-3. Analysis of phenotypical cardiac parameters and gene expression levels revealed strong inverse correlation between NPPA and fractional shortening. Finally histological staining demonstrated that fibrosis is reduced in melusin overexpressing mice as compared to wild type mice indicating together with the expression data a cardioprotective function. Gender-specific analysis identified a higher mortality rate for males post MI and showed phenotypical differences for functional parameters of the heart between male and female mice. However, neither gender-specific differences in gene expression nor in fibrosis score were detected.
