Influence of adipose tissue-specific Adipose Triglyceride Lipase on the development of heart failure

Abstract

Introduction Cardiac metabolism undergoes changes in response to pathological left ventricular hypertrophy (LVH) and heart failure (HF), characterized by increased reliance on glycolysis, decreased fatty acid (FA) oxidation and a loss of metabolic flexibility. In addition to the heart, non-cardiac organs are involved in these metabolic changes. In this context, the influence of white adipose tissue (WAT) and its release of FA on the development of LVH and HF are not well investigated. The aim of this study was to investigate the effect of Adipose Triglyceride Lipase (ATGL) in WAT on the development of LVH and HF in a pressure overload-induced cardiac hypertrophy model in mice. Methods Male adipose tissue-specific ATGL knock-out (atATGL-KO) and wild-type mice (WT) underwent transverse aortic constriction (TAC-surgery) or sham- surgery. Echocardiography 1 week before, 5 and 11 weeks after Sham/TAC-surgery were performed to evaluate wall thickness, left ventricular mass (LVM) and cardiac function. In addition, histological and gene expression analysis of hearts were performed. Insulin sensitivity, body composition, glucose tolerance and FA serum levels were measured to investigate metabolic changes. Results TAC-surgery caused a significant increase in LVM compared to Sham- surgery in atATGL-KO and WT mice 5 weeks post-surgery. However, there were no significant differences in LVM between atATGL-KO and WT mice. 11 weeks after TAC-surgery, LVM in WT was significantly larger compared to atATGL-KO (LVM [mg] WT-TAC: 211.16±19.73; atATGL-KO-TAC: 124.32±9.06; p<0.0001). Also, LVM to tibia length ratio (LVM/TL) and LVM to body weight ratio (LVM/BW) confirmed this result. The larger LVM in WT mice was associated with a larger left ventricular chamber diameter and reduced cardiac function compared to atATGL- KO after TAC-surgery (EF [%] WT-TAC: 23.84±1.78 atATGL-KO-TAC: 40.72±1.34; p<0.0001). Histological analysis confirmed a larger cardiac cross-section and slightly more cardiac fibrosis in WT mice compared to atATGL-KO after TAC- surgery. Markers for cardiac hypertrophy were elevated in both genotypes. Metabolic tests revealed that atATGL-KO mice after TAC-surgery had an improved glucose tolerance and insulin sensitivity, and significant lower serum levels of specific FFA. Conclusion The present study demonstrates that atATGL is a crucial determinant for the development of pressure overload-induced HF. The lack of ATGL in WAT, the associated reduction of FA release may lead to subsequent switches in cardiac energy substrates from FA to glucose. In addition, the reduced FFA serum levels might be directly linked to the improvement of LV-function.

Einleitung Der kardiale Metabolismus ändert sich während der Entwicklung einer linksventrikulären Hypertrophie (LVH) und einer Herzinsuffizienz (HF), welche gekennzeichnet ist durch eine erhöhte Abhängigkeit von Glykolyse, einer erniedrigten Oxidation von Fettsäuren (FA) und einem Verlust der metabolischen Flexibilität. Neben dem Herzen sind auch nicht-kardiale Organe von diesen metabolischen Veränderungen betroffen. In diesem Zusammenhang ist der Einfluss von weißen Fettgewebe (WAT) und seiner Freisetzung von FA auf die Entwicklung der LVH und HF wenig untersucht. Das Ziel dieser Studie war es, den Effekt von Adipozyten Triglycerid Lipase (ATGL) im WAT auf die Entwicklung einer LVH und HF in einem Model der druckinduzierenten kardialen Hypertrophie in der Maus zu untersuchen. Methoden Männliche fettgewebsspezifische ATGL knock-out (atATGL- KO) und Wildtyp Mäuse (WT) wurden einer transversen Aortenkonstriktion (TAC- OP) oder Scheinoperation (Sham-OP) unterzogen. 1 Woche vor, 5 und 11 Wochen nach der Sham/TAC-OP wurde die linksventrikuläre Masse (LVM) und die kardiale Funktion echokardiographisch untersucht. Zusätzlich wurden histologische und Genexpressions-Analysen der Herzen durchgeführt. Die Insulinsensitivität, Glukosetoleranz, Körperzusammensetzung und FA-Serumspiegel wurden gemessen, um metabolische Veränderungen zu untersuchen. Ergebnisse Die TAC-OP resultierte in einer signifikanten Zunahme der LVM im Vergleich zur Sham-OP bei atATGL-KO und WT Mäusen 5 Wochen nach OP. Es lagen jedoch keine signifikanten Unterschiede in der LVM zwischen atATGL-KO und WT Mäusen vor. 11 Wochen nach TAC-OP, LVM in WT war signifikant größer im Vergleich zu atATGL-KO (LVM [mg] WT-TAC: 211,16±19,73; atATGL-KO-TAC: 124,32±9,06; p<0,0001). Dieses Ergebniss konnte auch mit dem Verhältnis von LVM zur Tibialänge (LVM/TL) und Körpergewicht (LVM/BW) bestätigt werden. Die größere LVM in WT Mäusen war assoziert mit einem größeren linksventrikulären Kammerdurchmesser und einer reduzierten kardialen Funkion im Vergleich zu atATGL-KO nach TAC-OP (EF [%] WT-TAC: 23,84±1,78 atATGL-KO-TAC: 40,72±1,34; p<0,0001). Histologische Untersuchugen konnten einen größeren kardialen Durchmesser bestätigen und zeigten geringfügig mehr kardiale Fibrose in WT Mäusen im Vergleich zu atATGL- KO nach TAC-OP. Marker für kardiale Hypertrophy waren in beiden Genotypen erhöht. Metabolische Untersuchungen zeigten, dass atATGL-KO Mäuse nach TAC-OP eine verbesserte Glukosetoleranz und Insulinsensitivität entwickelten, sowie signifikant geringere Serumspiegel von spezifischen FA auswiesen. Zusammenfassung Die vorliegende Studie zeigt, dass atATGL ein wichtiger Faktor für die Entwicklung der druckinduzierten HF ist. Das Fehlen von ATGL im WAT und die damit assoziierte Reduktion der FA Freisetzung könnte zu einem Wechsel der kardialen Energiesubstratverwertung von FFA zu Glukose führen. Weiterhin könnte die Reduktion der FFA-Serumspiegel direkt mit der Verbesserung der LV- Funktion in Verbindung stehen.