Langzeitwirkungen von Atomoxetin und Methylphenidat auf das Angst- und Explorationsverhalten der Ratte

Abstract

Die Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist die häufigste psychiatrische medikamentös behandelte Erkrankung bei Kindern und Jugendlichen. Seit über 50 Jahren werden Psychostimulantien wie Dexamphetamin und Methylphenidat zur Therapie der ADHS eingesetzt. Der in Deutschland 2005 eingeführte selektive Noradrenalin-wiederaufnahmehemmer Atomoxetin erweitert die Möglichkeiten der medikamentösen Therapie. Das Verschreibungsvolumen beider Substanzen steigt stetig. Langfristige Auswirkungen besonders im Falle der möglicherweise beträchtlichen Anzahl von falsch-positiven Diagnosen sind nur unzulänglich untersucht. Das Ziel des Forschungsvorhabens war es, Verhaltensänderungen von erwachsenen Ratten, die im Jungtieralter für 14 Tage oral mit Methylphenidat oder Atomoxetin behandelt wurden, zu erfassen. Es wurden neben dem Angst-, Habituations- und Lernverhalten, auch die physische Entwicklung, das Fressverhalten, motorische Eigenschaften und Veränderungen zentraler Neurotransmissionsmechanismen untersucht. Die männlichen mit Methylphenidat behandelten Ratten zeigen im höheren Alter eine erhöhte Ängstlichkeit und eine verminderte Habituation. Bei den weiblichen Tieren lässt sich nur eine leichte Erhöhung in der Aktivität nachweisen. Atomoxetin hat offensichtliche Effekte auf das Körpergewicht der weiblichen Tiere. In der 10 mg/kg Dosierung zeigen sowohl weibliche wie auch männliche Tiere eine erhöhte Ängstlichkeit und vermehrte Habituation. Bei den weiblichen Tieren kommt es zu gravierenden motorischen Ausfällen. In der 30 mg/kg Dosierung kommt es bei beiden Geschlechtern zu einer verminderten Habituation. Bei der Ausprägung der Auswirkungen einer chronischen Behandlung mit Atomoxetin und Methylphenidat in der Periadoleszenz spielen das Geschlecht, die Länge der „wash out“-Periode und der gewählte Verhaltenstest eine maßgebliche Rolle. Es konnten auch Veränderungen in der Konzentration der Neurotransmitter Dopamin, Noradrenalin und Serotonin in verschiedenen Gehirnregionen ausgemacht werden. Unsere tierexperimentellen Ergebnisse zeigen zweifelsfrei, dass es nach einer chronischen Gabe von Methylphenidat oder Atomoxetin in der Periadoleszenz zu andauernden Veränderungen im Verhalten und auf Neurotransmitterebene kommen kann. Es ist nicht an uns zu entscheiden, ob diese Auswirkungen übertragen auf den Menschen schlimmere Konsequenzen haben als eine nicht behandelte ADHS. Nach wie vor sollte es aber das Mindeste sein, die Diagnose einer ADHS nicht leichtsinnig zu stellen, so dass davon ausgegangen werden kann, dass zumindest keine gesunden Kinder fälschlicherweise behandelt werden.

Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is the predominant psychiatric disorder during childhood/adolescence with an incidence of 2-7 % in children. The psychostimulant methylphenidate and lately the selective norepinephrine reuptake inhibitor atomoxetine are approved drugs for the pharmacological therapy of ADHD and prescriptions are rising constantly. To our knowledge there are no studies evaluating the long-term behavioural effects of a treatment with atomoxetine or methylphenidate in healthy adolescents. We have assessed several facets of emotional behaviour, physical development and brain neurotransmission in adult rats following chronic oral administration of atomoxetine or methylphenidate during periadolescence. To begin with the behavioural effects of both drugs when administered during periadolescence seem to depend significantly on the sex, the drugs’ wash out-length and the used behavioural test. While male methylphenidate-rats showed an increased anxiety and less habituation the females showed only a slightly increase in activity when adult. In atomoxetine a gain of weight could be detected in female rats in both dosages. The 10 mg/kg dosage seems to increase anxiety and habituation in both females and males whereas the 30 mg/kg dosage reduces habituation. The 10 mg/kg dosage also impairs motor coordination in female rats. Both drugs do change neurotransmitter-tissue-levels in specific brain areas. Based on our results behavioural and neuronal alterations caused by atomoxetine and methylphenidate can no longer be excluded. It’s not for us to say if these alterations or the consequences of an untreated ADHD are the better option. But it remains and becomes an even more important issue to improve ADHD diagnostic.